付浩然，趙雪峰，李勇，趙群，范立僑，張志棟，王冬，郝英杰，夏宇翔

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科，石家莊 0500110

低度惡性肌纖維母細胞肉瘤（low-grade myofibroblastic sarcoma，LGMS）是一種罕見的、來源于間葉組織的低度惡性腫瘤[1]，多發(fā)生于成年男性，單發(fā)，好發(fā)于頭頸部，腹腔少見[2]。LGMS 通常表現(xiàn)為無痛的、逐漸增大的腫塊，局部切除后極易復發(fā)。LGMS 依據(jù)病理檢查確診，手術療效欠佳，藥物治療逐漸被關注，阿帕替尼作為抗血管生成藥物，是一種新型酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）信號通路。本文回顧性分析1 例經(jīng)阿帕替尼治療有效的腹腔轉(zhuǎn)移性LGMS，表明阿帕替尼可能是一種創(chuàng)新和有效的治療手段，為臨床LGMS 的治療奠定了基礎，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

患者女，60 歲，因“間斷左側(cè)腹部隱痛不適10天”于2016 年10 月29 日就診于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院，查體：左上腹可觸及一大小約12 cm×10 cm的腫塊，質(zhì)硬，輕壓痛，邊界不清，活動度差。既往行輸卵管結(jié)扎術、卵巢囊腫切除術，無家族腫瘤病史。血生化檢驗結(jié)果：腫瘤標志物鐵蛋白201.4 ng/ml 偏高（正常參考值13～150 ng/ml），其余未見異常。CT檢查顯示：左上腹腫塊（長徑11.81 cm），與胰尾及胃體關系密切。于2016 年11 月1 日行胰尾和脾臟切除術，術后免疫組化結(jié)果顯示：脾組織（-）、波形蛋白（vimentin）（+）、Ki-67（陽性細胞數(shù)5%）、CD34（-）、CD117（-）、跨膜蛋白16A（transmembrane protein 16A，TMEM16A，也稱DOG1）基因（-）、結(jié)蛋白（desmin）（-）、S100（-）、鈣調(diào)節(jié)蛋白（calponin）（+）、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），確診為LGMS。術后26 個月CT 檢查顯示：脾區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊，考慮LGMS 脾區(qū)轉(zhuǎn)移，于2019 年1 月3 日行腹膜后腫塊切除術，術后復查提示左上腹腫塊增大，依據(jù)基因檢測結(jié)果，于2019 年6 月口服培唑帕尼，療效評估為疾病穩(wěn)定。但因嚴重手足綜合征、消化道出血等不良反應，培唑帕尼治療5 個月后于2019 年11 月改為口服舒尼替尼治療，再次療效評估為疾病進展，遂停用舒尼替尼。復查CT 顯示：左側(cè)腹膜后腫塊，考慮侵及左腎，腹腔、腹膜后及左側(cè)腹壁多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。遂于第2 次術后15 個月，即2020 年4 月13 日行左上腹腹膜后巨大腫物+左腎+部分輸尿管切除術、部分橫結(jié)腸及降結(jié)腸切除術、結(jié)腸-結(jié)腸端側(cè)吻合術、部分膈肌切除術、左側(cè)腹壁結(jié)節(jié)切除術，上述3 次手術術后病理檢查均符合LGMS。術后8 個月復查顯示：考慮多發(fā)肝、雙肺、胸膜、腹盆腔轉(zhuǎn)移，給予阿帕替尼口服，時間2021 年1 月至2022 年1 月，期間未見明顯疾病進展（用藥前后對比見圖1、圖2），后行2 個周期的多柔比星脂質(zhì)體+阿帕替尼治療，多柔比星脂質(zhì)體20 mg 靜脈滴注，阿帕替尼0.25 g 口服，于2022 年5 月2 日因消化道出血死亡。

圖1 2021年1月阿帕替尼治療前CT圖像

圖2 2022年1月阿帕替尼治療后CT圖像

2 討論

LGMS 是一種罕見的來源于間葉組織的低度惡性腫瘤，是2002 年世界衛(wèi)生組織（WHO）軟組織腫瘤分類中明確列出的一種獨立的腫瘤類型[1]。LGMS 好發(fā)于成年男性，好發(fā)部位為頭頸部，其次為軀干、四肢，腹腔最為少見，通常表現(xiàn)為無痛的、逐漸增大的腫塊，還可能出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)和白細胞增多表現(xiàn)[2]。腹盆腔LGMS 具有更高的局部復發(fā)傾向，手術切除后極易復發(fā)[3]，因此，藥物治療逐漸引起關注。本文報道1 例經(jīng)阿帕替尼治療有效的腹腔轉(zhuǎn)移性LGMS，旨在為LGMS 的治療探索新的有效方法。

LGMS 的診斷根據(jù)光學顯微鏡和病理組織免疫組化法的超微結(jié)構確定[4]。LGMS 由梭形腫瘤細胞組成，細胞核呈波浪形、紡錘形等，淡嗜酸性，核仁位于細胞核中心。纖維瘤病、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤和炎性肌成纖維細胞腫瘤是常見的鑒別診斷類型。Coffin 等[5]報道LGMS 免疫組化常見表現(xiàn)為vimentin（+++），平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）（+），肌特異性肌動蛋白（muscle specific albumin，MSA）（+），desmin 呈灶性陽性，CK、CD68、CD30 呈偶見灶性陽性。LGMS 對S-100、CK、CD34 和上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）沒有免疫反應。本文患者3 次術后病理及免疫組化結(jié)果均診斷為LGMS。

手術切除被認為是治療LGMS 的首選方法，預后一般較好，伴有局部浸潤、遠處轉(zhuǎn)移或復發(fā)的患者，術后需給予輔助治療。Peng 等[6]研究結(jié)果顯示，胰腺LGMS 患者術后給予輔助化療5 年未復發(fā)。有研究認為，LGMS 術后容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，手術完整切除腫瘤，切緣無腫瘤組織殘留對患者的預后改善十分關鍵[7]。Chan 等[8]研究顯示，LGMS患者的5 年生存率為71.6%，疾病特異性生存率為76.3%。本文患者3 次手術切緣皆為陰性，仍出現(xiàn)了復發(fā)及轉(zhuǎn)移，提示手術對LGMS 的療效可能欠佳，對其復發(fā)風險尚無定論。本文患者第2 次手術后還口服培唑帕尼輔助治療，但因嚴重手足綜合征、消化道出血等不良反應，改為口服舒尼替尼后疾病進展，手術間隔15 個月，較上次手術間隔縮短了11 個月；第3 次手術后口服阿帕替尼0.25 g 輔助治療，每天1 次，治療后手足綜合征輕微，但存在嚴重的消化道出血，患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）為12 個月，總生存期（overall survival，OS）為15 個月，最終死于消化道出血。

本文總結(jié)近年來阿帕替尼治療LGMS 的研究，阿帕替尼作為TKI，可高選擇性地抑制VEGFR2 的表達，阻斷其下游信號轉(zhuǎn)導通路，可強效抑制腫瘤新生血管生成[9]，在多種實體瘤的治療中顯示出了巨大的潛力[10]。阿帕替尼在Ⅲ期臨床試驗中首次被證實可延長晚期胃癌患者的OS 和PFS，可作為晚期胃癌患者的治療藥物[11]。研究表明，阿帕替尼治療腫瘤有效的原因可能與其抗腫瘤機制及磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路有關，其可能是治療LGMS 的有效藥物[12]。Zhu 等[13]報道31 例軟組織肉瘤患者接受阿帕替尼治療的療效，結(jié)果顯示，臨床獲益率為75.0%，中位PFS 為4.25 個月，中位OS 為9.43 個月。王彩玲等[14]報道14 例骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者接受阿帕替尼治療的療效，結(jié)果顯示，總有效率為50.0%，疾病控制率為64.3%，中位OS 為4.3 個月。Liao 等[15]報道64 例晚期骨肉瘤與軟組織肉瘤患者應用阿帕替尼治療的療效，該研究對其中59 例患者進行了療效評估，其中位PFS 為7.93 個月，總有效率為12.25%，疾病控制率為57.63%。

本文患者接受阿帕替尼治療12 個月，用藥期間監(jiān)測血常規(guī)、肝功能基本正常，大便潛血（-），D-二聚體水平最高為0.533 mg/L（正常參考值﹤0.243 mg/L），否認既往出血性疾病史，不除外阿帕替尼引起消化道出血的可能。張旭等[16]報道了1例阿帕替尼（0.25 g 口服，每天1 次）治療1 年余發(fā)生下消化道出血的病例。一項納入27 項前瞻性隨機對照試驗的Meta 分析結(jié)果表明，VEGFR 抑制劑可明顯增加患者出血事件的發(fā)生風險（RR=1.67，95%CI：1.19～2.33，P=0.003）[17]，這可能是因為阿帕替尼可導致血小板功能障礙及血管內(nèi)皮細胞組織因子合成減少，從而損傷血管完整性，引起出血[18]。何苗苗等[19]對151 例阿帕替尼所致不良反應患者的病歷資料進行分析，結(jié)果顯示，累及器官-系統(tǒng)最多的是全身性損害（46.35%），主要表現(xiàn)為高血壓；其次為皮膚黏膜系統(tǒng)（19.20%），主要表現(xiàn)為手足綜合征；然后是消化系統(tǒng)（17.23%），主要表現(xiàn)為消化道出血，其中消化道出血與阿帕替尼的口服劑量、服用時間等有關，并可通過減少阿帕替尼劑量來控制。本研究結(jié)果顯示，手術聯(lián)合阿帕替尼可能會延長LGMS 患者的PFS，改善預后，越早使用阿帕替尼并給予有效劑量，患者越可能早期獲益，能在一定程度上延緩患者的疾病進展，但需關注阿帕替尼引起的消化道出血等嚴重不良反應，并及時調(diào)節(jié)劑量或停藥進行積極治療。

目前，腹腔LGMS 的治療尚無標準方案，除手術完整切除外，阿帕替尼作為新型靶向藥物治療LGMS 療效的預測因子及抗腫瘤機制均尚未明確，未來可以開展更多的前瞻性研究來探討LGMS 的綜合療法，通過研究不同肉瘤的標志物及病理來源，實現(xiàn)阿帕替尼的精準治療，但其臨床療效和安全性有待進一步的臨床試驗驗證。

綜上所述，阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性LGMS 療效顯著，有望成為治療LGMS 有潛力的藥物，也為肉瘤的個體化治療提供了新的思路，但同時，阿帕替尼的不良反應也不可忽視，仍需要臨床醫(yī)師綜合評 估來保障患者的用藥安全。