周瑩，平全紅，姜振環(huán)

天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院/天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院/天津代謝病防治中心1健康管理中心，3代謝病科，天津 300134

2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津 3001340

糖尿病是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的全身慢性代謝性疾病[1]。隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變，2 型糖尿病已成為全球高發(fā)病和常見病。2 型糖尿病病程長(zhǎng)、醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，2 型糖尿病引起的并發(fā)癥也會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命健康。2 型糖尿病以血糖升高為主要表現(xiàn)，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為其發(fā)病主要由遺傳及環(huán)境因素引起，且90%以上的糖尿病類型為2 型。

婦科惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅女性生命健康的重大疾病。研究顯示，近年來宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等常見婦科惡性腫瘤的發(fā)病率及病死率均迅速升高[2]。2006 年，Inoue 等[3]提出，2型糖尿病可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，2 型糖尿病與多種惡性腫瘤的發(fā)病及患者的預(yù)后具有一定的關(guān)系[4-5]。因此，腫瘤與2 型糖尿病的關(guān)系是目前臨床研究的熱點(diǎn)問題。本文從流行病學(xué)數(shù)據(jù)、疾病發(fā)生發(fā)展的病理及分子機(jī)制等方面，對(duì)婦科惡性腫瘤與2 型糖尿病關(guān)系的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，以期為婦科惡性腫瘤的診斷和治療提供參考。

1 流行病學(xué)

研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者中合并惡性腫瘤的患者比例高于非糖尿病人群[6-7]。Bakhru 等[8]對(duì)初次診斷的2 型糖尿病患者（n=109 581）追蹤隨訪10年，結(jié)果顯示，這些2 型糖尿病患者肝、腎、胰腺、膽管、子宮內(nèi)膜等惡性腫瘤的發(fā)生率遠(yuǎn)高于一般人群。也有研究顯示，2 型糖尿病是乳腺癌、宮頸癌等婦科惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素[9-10]。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[11-13]。子宮內(nèi)膜癌患者血清HbA1c 水平均明顯升高。高C 肽、高胰島素血癥及胰島素抵抗均與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]。

由此可見，除2 型糖尿病外，糖代謝異常（如高血糖）人群也存在較高的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2 型糖尿病患者婦科惡性腫瘤的發(fā)病率較高，惡性腫瘤與2 型糖尿病的發(fā)生也有一定關(guān)系。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 高血糖對(duì)機(jī)體的損傷作用

長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)會(huì)直接損傷機(jī)體的血管壁及內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管壁通透性，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體呼吸酶受損、細(xì)胞呼吸障礙。長(zhǎng)期的高血糖還會(huì)增加葡萄糖的無氧酵解，促使正常細(xì)胞為適應(yīng)環(huán)境而選擇性發(fā)生惡變，成為糖酵解能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞。此外，高血糖可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，直接損傷細(xì)胞的DNA 并間接引起基因突變，從而誘發(fā)惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，常用的降糖藥物二甲雙胍可降低血糖和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）水平，從而間接抑制腫瘤的發(fā)生，提示高糖血癥是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)條件[16]。

2.2 IGF 通路活化

高濃度胰島素介導(dǎo)的不同信號(hào)通路與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖密切相關(guān)。胰島素通過與胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）結(jié)合來調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可通過多種途徑影響性激素的穩(wěn)定[17]。乳腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上均存在A 型IGF1R 過表達(dá)。因此認(rèn)為，胰島素信號(hào)通路的蛋白過表達(dá)或基因突變，促進(jìn)了胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、凋亡、異常分裂，從而引起腫瘤發(fā)生。糖代謝異?；颊咧校橄侔?、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等激素依賴型腫瘤的發(fā)生率更高。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素及IGF 可抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG），降低血漿中的SHBG 水平，從而使游離的性激素增多，促進(jìn)了激素依賴型腫瘤的發(fā)生。IGF 與性激素具有協(xié)同作用。IGF1 是多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，是公認(rèn)的腫瘤促進(jìn)因子，其可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，還可導(dǎo)致體內(nèi)雄激素、雌激素水平升高。雌激素水平升高對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有直接的促進(jìn)作用。雌激素可通過增強(qiáng)IGF1、IGF1R 及其下游分子的表達(dá)促進(jìn)IGF 的致癌效應(yīng)[18]。提示IGF1 在致癌過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可促進(jìn)惡性進(jìn)展。研究表明，高胰島素血癥是惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[19]。

2.3 胰島素信號(hào)通路蛋白異常表達(dá)

經(jīng)基因改造的非肥胖型糖尿病大鼠模型A-ZIP/F-1 可表現(xiàn)出典型的2 型糖尿病代謝特征：高血糖、高甘油三酯、高游離脂肪酸、高胰島素、胰島素抵抗，同時(shí)可伴有生長(zhǎng)激素水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，這些大鼠惡性腫瘤的發(fā)生率增高，且發(fā)生的惡性腫瘤種類多、腫瘤發(fā)生潛伏期短。胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括兩條主要通路，即受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/糖原合成酶激酶3α（glycogen synthase kinase 3α，GSK3α）、RTK/大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2，同時(shí)也是與腫瘤細(xì)胞存活及有絲分裂密切相關(guān)的信號(hào)通路。研究表明，上述胰島素信號(hào)通路蛋白的異常高表達(dá)介導(dǎo)了胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、抗凋亡的生物學(xué)效應(yīng)[20-21]。

2.4 腫瘤細(xì)胞自分泌IGF 增多、IGF1R 表達(dá)上調(diào)

胰島素與IGF 結(jié)構(gòu)相似，胰島素受體與IGF1R的結(jié)構(gòu)也相似；胰島素、IGF 均可以通過與其受體及雜合受體結(jié)合來介導(dǎo)生物信號(hào)。研究發(fā)現(xiàn)，即使血漿IGF 濃度正常，腫瘤細(xì)胞自身分泌的IGF 增多、IGF1R 表達(dá)上調(diào)也可通過自分泌、旁分泌方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。由此可見，2 型糖尿病與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.5 脂肪細(xì)胞因子的異常表達(dá)

肥胖是2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[23-24]。瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等脂肪組織來源的脂肪細(xì)胞因子，均已被證實(shí)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高瘦素水平與前列腺癌、乳腺癌、血液系統(tǒng)腫瘤等的發(fā)生相關(guān)。脂聯(lián)素在改善體內(nèi)胰島素敏感性、抗凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗、高胰島素血癥呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整體重指數(shù)等因素后，低水平脂聯(lián)素仍是乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述脂肪細(xì)胞因子的異常表達(dá)可導(dǎo)致組織細(xì)胞的DNA 突變，誘發(fā)惡性腫瘤。由此可見，機(jī)體的高血糖狀態(tài)為腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)提供了充足的能量。

3 惡性腫瘤與2 型糖尿病相關(guān)的治療干預(yù)進(jìn)展

2 型糖尿病病程是一個(gè)緩慢進(jìn)展的過程，機(jī)體長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)會(huì)引起神經(jīng)、血管病變，引發(fā)心、腦、腎及眼等全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。癌變過程是長(zhǎng)期且復(fù)雜的，癌變是量變到質(zhì)變的結(jié)果。目前臨床認(rèn)為，2 型糖尿病的高危影響因素，如肥胖、超重、不良生活方式等，既促進(jìn)了2 型糖尿病的發(fā)生，也可能與2 型糖尿病共同作用促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。2 型糖尿病與腫瘤均是慢性消耗性疾病，均可導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致免疫功能下降，而免疫功能是機(jī)體自我防護(hù)的武器。機(jī)體的抗腫瘤免疫功能降低，可增加機(jī)體對(duì)腫瘤的易感性。2型糖尿病患者多合并肥胖、高血壓、高血脂等致癌高危因素，這些因素可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用。合并2 型糖尿病的婦科惡性腫瘤患者，腫瘤分期更晚、肌層浸潤(rùn)更深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多，患者的預(yù)后更差。此外，腫瘤對(duì)2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展也有促進(jìn)作用，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者在化療過程中可引起胰腺損傷，從而促進(jìn)2 型糖尿病的發(fā)生或加重糖尿病病情。

目前，除妊娠期糖尿病外，其他類型的2 型糖尿病患者均需要終身進(jìn)行飲食控制或應(yīng)用降糖藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，諸多針對(duì)2 型糖尿病的防治措施可降低惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍為2 型糖尿病患者的首選降糖藥物，二甲雙胍的抗腫瘤作用得到越來越多臨床專家認(rèn)可，不過目前國(guó)內(nèi)外均缺乏獨(dú)立的臨床指南、共識(shí)及大型前瞻性臨床試驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《二甲雙胍輔助治療合并2 型糖尿病的惡性腫瘤患者的專家共識(shí)（2022 年版）》[25]中，推薦對(duì)于大多數(shù)合并2 型糖尿病的惡性腫瘤患者聯(lián)合使用二甲雙胍治療；對(duì)于合并2 型糖尿病的雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性或三陰性乳腺癌患者，不推薦也不反對(duì)使用二甲雙胍；對(duì)于少部分未合并糖尿病的惡性腫瘤患者，在患者充分知情同意的情況下，可使用二甲雙胍；該專家共識(shí)認(rèn)為，二甲雙胍具有抗腫瘤及增強(qiáng)化療藥物敏感性的作用，使用二甲雙胍有助于降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率，從而降低病死率。

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍的抗腫瘤效應(yīng)可能是通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK），阻斷雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信號(hào)通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)來實(shí)現(xiàn)的。二甲雙胍相關(guān)的抗腫瘤臨床研究數(shù)據(jù)支持并提供了其參與腫瘤細(xì)胞周期、凋亡、新生血管生成等多種生物學(xué)行為的有益證據(jù)[26-27]。姚暢等[28]探討IL-10 聯(lián)合二甲雙胍對(duì)CD8+T 細(xì)胞記憶分化及抗腫瘤效應(yīng)的影響，研究結(jié)果表明，IL-10 聯(lián)合二甲雙胍可促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞記憶分化、增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)。Huang 等[29]探討二甲雙胍對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用，研究結(jié)果表明，二甲雙胍可通過抑制乳腺癌細(xì)胞中長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤組織中存在晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）異常表達(dá)，據(jù)此推測(cè)，AGE 在子宮內(nèi)膜癌組織中異常表達(dá)可能與糖尿病的發(fā)生有關(guān)，其可能促進(jìn)了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。此外，2型糖尿病患者血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均高于健康者，推測(cè)其可能與糖尿病患者的HbA1c、血糖、C 肽等指標(biāo)相關(guān)[30-31]。運(yùn)動(dòng)、體重減輕、高纖維飲食等常見的健康行為，是2型糖尿病有效的防治措施；養(yǎng)成防治2 型糖尿病的健康行為，將有助于降低惡性腫瘤的發(fā)生。研究表明，高血壓及飲酒等可能是2 型糖尿病患者并發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素[32]。由此可見，降糖藥物二甲雙胍具有良好的抗腫瘤效應(yīng)[33]，2 型糖尿病的高危因素對(duì)婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到了不可忽視的促進(jìn)作用[34-35]。

4 小結(jié)與展望

惡性腫瘤與2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2 型糖尿病容易并發(fā)腫瘤，且影響腫瘤患者的預(yù)后，而腫瘤也易促進(jìn)2 型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，最終可歸因于2 型糖尿病與腫瘤存在眾多的共同風(fēng)險(xiǎn)因素?？梢姁盒阅[瘤與2 型糖尿病在發(fā)生、發(fā)展及治療等方面均存在關(guān)聯(lián)，二者相輔相成，相互促進(jìn)，提示惡性腫瘤合并2 型糖尿病患者需要得到更多的臨床重視。因此，在2 型糖尿病患者中進(jìn)行早期腫瘤篩查，對(duì)腫瘤的防治有重要意義。