謝有科，梁廣霞，肖慧敏，韋婷婷，唐陽(yáng)，盧幻真，練祖平#

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院1腫瘤科，3射波刀治療中心，南寧 530000

2遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬（珠海）醫(yī)院腫瘤科，廣東 珠海 5191000

隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物的不斷問(wèn)世和臨床應(yīng)用，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受一線TKI 治療已經(jīng)成為了標(biāo)準(zhǔn)治療方案。與化療相比，接受TKI 治療的患者可獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（10.2～18.9 個(gè)月）和總生存期（overall survival，OS）（24.5～38.6 個(gè)月），生活質(zhì)量顯著提高[1]。目前在臨床研究中對(duì)于不同TKI 治療順序存在不同觀點(diǎn)，無(wú)論是一線使用一代TKI 或三代TKI，還是一/二代TKI 序貫三代TKI，都能使患者不同程度獲益。但是，TKI 治療后耐藥問(wèn)題始終困擾著臨床醫(yī)師和患者。盡管在疾病進(jìn)展后仍有化療、抗血管生成藥物、免疫治療等多種治療方法，但其療效相對(duì)低下且有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。如何發(fā)揮TKI 高效低毒的優(yōu)勢(shì)，延長(zhǎng)患者TKI 暴露時(shí)間，是醫(yī)藥工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）于20 世紀(jì)90 年代中期開(kāi)始應(yīng)用于臨床。研究表明，低分割大劑量SBRT 能夠克服常規(guī)放療的限制，提高NSCLC 局部控制率[2-4]。在一項(xiàng)小樣本回顧性研究中，TKI 治療后出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者分為SBRT 組和化療組，分別接受SBRT 和化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SBRT 組患者中位OS 明顯長(zhǎng)于化療組，分別為28.2 個(gè)月和14.7 個(gè)月，中位PFS 分別為7.0 個(gè)月和4.1 個(gè)月，≥3級(jí)放療不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%[3]。射波刀（cyberknife，CK）是SBRT 的一種新型立體定向放療設(shè)備，采用實(shí)時(shí)呼吸同步追蹤定位系統(tǒng)，定位精確，減少了因呼吸運(yùn)動(dòng)造成的計(jì)劃靶體積的增加，增加了治療精確度以及放射生物效應(yīng)，明顯提高了腫瘤的局部控制率，減少了正常組織的受照射范圍，大大降低了治療的不良反應(yīng)[5]。與常規(guī)SBRT比較，CK 在等劑量分布、局部控制和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。CK 對(duì)早期肺癌的治療效果與手術(shù)切除效果相當(dāng)[6-8]，對(duì)晚期肺癌的其他應(yīng)用包括寡轉(zhuǎn)移灶的局部治療和一些危險(xiǎn)病灶的姑息治療，也取得較好的療效[9-11]。CK 以快速有效殺滅腫瘤病灶、極低的3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率、對(duì)身體條件要求少等優(yōu)點(diǎn)，受到越來(lái)越多臨床醫(yī)師和患者的認(rèn)可和接受，成為NSCLC 患者臨床治療的重要手段之一[12]。CK 聯(lián)合TKI 治療能否進(jìn)一步延長(zhǎng)TKI 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC 患者的PFS 和OS，仍有待研究。本研究探討CK 聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-TKI 一線治療EGFR突變晚期NSCLC 的療效并分析影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2021 年5 月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院接受CK 和TKI 一線治療的Ⅳ期NSCLC 患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CK 治療前經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)檢查診斷為Ⅳ期NSCLC 患者，經(jīng)基因檢測(cè)提示驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，包括EGFR19+、L858R+，或經(jīng)檢測(cè)無(wú)EGFR熱點(diǎn)突變但實(shí)際服用TKI 后提示有效，不包括EGFR其他外顯子少見(jiàn)突變或復(fù)合突變；②初診為NSCLC，接受一線TKI 規(guī)范化治療前/后行轉(zhuǎn)移灶和/或原發(fā)灶CK 治療（TKI 與CK 治療間隔時(shí)間在3 個(gè)月以內(nèi)），或TKI治療3 個(gè)月以上經(jīng)CT 或MRI 檢查提示轉(zhuǎn)移灶未見(jiàn)明顯縮小或局部病灶增大或新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，予CK局部治療轉(zhuǎn)移灶和/或原發(fā)灶，后繼續(xù)原有TKI 藥物治療，如明確原有TKI 耐藥可更換為其他臨床可選的EGFR-TKI 藥物，治療過(guò)程中局部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶或可疑耐藥病灶均可應(yīng)用CK 局部治療，直至廣泛轉(zhuǎn)移且無(wú)CK 局部治療價(jià)值為止；③血常規(guī)及心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；④生存期﹥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺疾病不能耐受放療；②妊娠期、哺乳期女性以及精神障礙、依從性差；③死于非腫瘤引起的疾病或意外；④隨訪時(shí)間短于3 個(gè)月，或CK 治療后無(wú)法獲得后續(xù)相關(guān)隨訪信息；⑤在TKI 治療和CK 治療期間使用抗血管生成藥物、化療藥物、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抗體藥物、直線加速器放療等抗腫瘤治療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入138 例晚期NSCLC 患者，其中，男性57 例，女性81例；年齡34～81 歲，中位57 歲；腺癌129 例，鱗狀細(xì)胞癌6 例，腺鱗癌3 例；CK 治療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分：70～90 分136 例，﹤70 分2 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 CK 治療 所有患者均采用第三代CK X 線立體定向放射外科治療系統(tǒng)實(shí)施放療。97 例患者采用金標(biāo)植入加呼吸同步追蹤技術(shù)（Xsight-Fiducial+Synchrony），在CT 或B 超引導(dǎo)下將2～4 枚純金顆粒植入腫瘤內(nèi)部或周邊，距離腫瘤≤2.0 cm，第2天行彩超或X 線檢查確定金標(biāo)所在腫瘤部位，1 周后使用真空負(fù)壓袋固定體位進(jìn)行CT 或MRI 增強(qiáng)掃描定位，大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為影像資料顯示的腫瘤病灶體積，GTV 外放3～5 mm 形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。頸段以上的病灶以顱骨為標(biāo)志進(jìn)行追蹤定位，CT 或MRI 掃描前應(yīng)用熱塑記憶面網(wǎng)固定頭部；胸椎及以下的病灶采用椎體追蹤技術(shù)（Xsight-Spine），使用真空墊固定體位；同時(shí)勾畫(huà)出雙肺、氣管、心臟、脊髓、食管、胃、十二指腸、結(jié)腸、腦干、眼球、視神經(jīng)、垂體等鄰近危及器官（organ at risk，OAR），OAR 劑量限制參照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0236標(biāo)準(zhǔn)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤處方劑量為15.0～33.9 Gy，椎體轉(zhuǎn)移瘤為25～36 Gy，其他部位腫瘤病灶為24～60 Gy（中位劑量35 Gy），分割次數(shù)為3～5 次，每日1 次。CK 治療期間予地塞米松每天5～10 mg，預(yù)防放射性組織損傷。

1.2.2 TKI 治療 患者初診時(shí)或首次CK 治療時(shí)給予規(guī)范化一代EGFR-TKI 藥物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）或三代EGFR-TKI 藥物（奧希替尼、阿美替尼），直至疾病不能經(jīng)CK 治療緩解而出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或因不良反應(yīng)無(wú)法耐受而停藥。如患者一線治療使用一代TKI 藥物，疾病進(jìn)展后可序貫三代TKI 藥物治療，治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，并進(jìn)行CT 及MRI 等相關(guān)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者臨床資料，包括年齡、轉(zhuǎn)移灶類型、原發(fā)灶根治情況、CK 與TKI 治療是否同步、EGFR突變類型、TKI 治療策略以及CK 療程數(shù)等。轉(zhuǎn)移灶定義：寡轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移病灶≤5 個(gè)，且通過(guò)1 個(gè)CK 治療計(jì)劃能完全滅活；多發(fā)轉(zhuǎn)移，除肺原發(fā)灶以外，發(fā)生原發(fā)灶本側(cè)肺內(nèi)、對(duì)側(cè)肺葉、腦、肝、骨等部位≥2 處轉(zhuǎn)移病灶且無(wú)法通過(guò)1 個(gè)CK 治療計(jì)劃完全滅活。放靶同異步定義：放靶同步治療，CK 局部治療在TKI 治療3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，或CK 治療后開(kāi)始TKI 治療；放靶異步治療，TKI 藥物治療后﹥3 個(gè)月進(jìn)行CK 局部治療。

1.4 隨訪及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

隨訪開(kāi)始時(shí)間為TKI 用藥第1 天，如果先行CK 治療后行TKI 治療，則從CK 治療結(jié)束后第1 天開(kāi)始計(jì)算。隨訪截止時(shí)間為2022 年5 月31 日，隨訪時(shí)間為10～110 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間55.8 個(gè)月?；颊逤K 治療結(jié)束后6 個(gè)月內(nèi)每1.5～2.0 個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查1 次，包括顱腦MRI、胸腹部增強(qiáng)CT 或MRI；6 個(gè)月后每3 個(gè)月復(fù)查1 次。評(píng)估腫瘤治療效果，記錄腫瘤進(jìn)展時(shí)間和死亡時(shí)間，計(jì)算PFS 和OS。PFS 和OS 均自患者首次服用TKI 藥物或CK治療開(kāi)始計(jì)算，PFS 為至TKI 藥物耐藥并且發(fā)生廣泛腫瘤進(jìn)展，無(wú)法使用CK 治療的時(shí)間，使用不同TKI 藥物治療的患者PFS 累積計(jì)算；OS 為從治療開(kāi)始至隨訪中任何原因引起患者死亡或隨訪截止時(shí)間。不良反應(yīng)發(fā)生情況根據(jù)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event，NCICTCAE）5.0 版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；影響因素采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入138 例行TKI 治療并先后接受局部CK 治療的EGFR突變晚期NSCLC 患者，均經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為NSCLC 及轉(zhuǎn)移瘤。其中，男性57 例，女性81 例；年齡34～81 歲，中位57歲，≥60 歲64 例，﹤60 歲74 例；腺癌129 例，鱗狀細(xì)胞癌6 例，腺鱗癌3 例；有吸煙史33 例；寡轉(zhuǎn)移30例，多發(fā)轉(zhuǎn)移108 例；根治術(shù)后僅發(fā)生1 個(gè)器官腫瘤轉(zhuǎn)移30 例，2 個(gè)器官腫瘤轉(zhuǎn)移33 例，≥3 個(gè)器官腫瘤轉(zhuǎn)移75 例，轉(zhuǎn)移部位包括對(duì)側(cè)肺、胸膜、腦、骨、淋巴結(jié)、肝、腎上腺等；基因檢測(cè)：EGFR19+ 93例，EGFR21+ 31 例，陰性（盲服TKI 藥物有效）14例；EGFR-TKI 藥物治療：口服一代藥物55 例，口服三代藥物12 例，口服一代藥物進(jìn)展后序貫三代藥物治療71 例；肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)33 例；僅接受肺部原發(fā)灶放療28 例，轉(zhuǎn)移灶放療92 例，全身多發(fā)病灶放療18 例；接受≤2 個(gè)CK 治療療程125 例，接受≥3 個(gè)CK 治療療程13 例。

2.2 PFS 和OS 分析

138 例患者中位隨訪時(shí)間為55.8 個(gè)月，中位PFS、中位OS 分別為26 個(gè)月和47 個(gè)月，12、24、36個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.5%、55.1%和36.0%，12、24、36、60 個(gè)月總生存率分別為98.1%、82.0%、68.3%和28.3%。（圖1）

圖1 CK聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3 預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3.1 放靶同步/異步治療 放靶同步治療、異步治療患者中位PFS 分別為28 個(gè)月和26 個(gè)月（χ2=0.065，P=0.799），中位OS 分別為38 個(gè)月和53 個(gè)月（χ2=6.766，P=0.026）。（圖2）

圖2 放靶同步治療（n=57）與放靶異步治療（n=81）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.2 轉(zhuǎn)移灶類型 寡轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移患者中位PFS 分別為32 個(gè)月和24 個(gè)月（χ2=3.538，P=0.060），中位OS 分別為48 個(gè)月和44 個(gè)月（χ2=4.259，P=0.039）。（圖3）

圖3 寡轉(zhuǎn)移（n=30）與多發(fā)轉(zhuǎn)移（n=108）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.3 首次CK 治療靶區(qū)類型 按首次CK 治療靶區(qū)類型分為原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶、全部病灶，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶、全部病灶CK 治療患者中位PFS 分別為31、26、26 個(gè)月（P=0.880），中位OS 分別為42、46、47 個(gè)月（P=0.642）。（圖4）

圖4 原發(fā)灶（n=28）、轉(zhuǎn)移灶（n=92）和全部病灶（n=18）CK治療的晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.4 TKI 治療策略 一代、三代、一代序貫三代TKI 治療患者的中位PFS 分別為24、28、28 個(gè)月（P=0.943），中位OS 分別為47、46、47 個(gè)月（P=0.716）。（圖5）

圖5 一代（n=55）、三代（n=12）和一代序貫三代（n=71）TKI治療的晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.5 CK 療程數(shù) ≤2 個(gè)CK 治療療程、≥3 個(gè)CK治療療程患者的中位PFS 分別為28 個(gè)月和26 個(gè)月（P=0.946），中位OS 分別為47 個(gè)月和46 個(gè)月（P=0.807）。（圖6）

圖6 ≤2個(gè)CK療程（n=125）、≥3個(gè)CK療程（n=13）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.6 原發(fā)灶根治情況 已根治和未根治患者的中位PFS 分別為31 個(gè)月和24 個(gè)月（P=0.702），中位OS 分別為47 個(gè)月和43 個(gè)月（P=0.585）。（圖7）

圖7 已根治（n=61）和未根治（n=77）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.7 基因突變類型EGFR19+、EGFR21+和陰性患者的中位PFS分別為26、31 和28 個(gè) 月（P=0.943），中位OS 分別為47、53 和42 個(gè) 月（P=0.519）。（圖8）

圖8 EGFR19+（n=93）、EGFR21+（n=31）和陰性（n=14）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.4 CK 聯(lián)合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將放靶同異步、原發(fā)灶根治情況、轉(zhuǎn)移灶類型、TKI 治療策略、年齡、首次CK 治療靶區(qū)類型等因素作為自變量，OS 作為因變量，進(jìn)行Cox 多因素分析。結(jié)果提示，寡轉(zhuǎn)移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯(lián)合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS的獨(dú)立保護(hù)因素（P﹤0.05）。（表1）

表1 CK 聯(lián)合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者預(yù)后影響因素的多因素分析

2.5 不良反應(yīng)

TKI 治療期間患者常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、食欲減退、腹瀉、皮疹及肝功能異常。CK 治療后3 個(gè)月內(nèi)的急性放射不良反應(yīng)主要為乏力、咳嗽、食欲減退、放射性皮炎及呼吸困難；治療后3 個(gè)月放射不良反應(yīng)包括放射性肺炎、放射性皮炎、疼痛、肋骨骨折、放射性食管炎及放射性心臟損傷等?；颊吒鞑涣挤磻?yīng)：食欲減退35 例（25.4%）、嘔吐30 例（21.7%）、惡心24 例（17.4%）、放射性肺炎（≤Ⅱ級(jí)）22 例（15.9%）、皮疹15 例（10.9%）、腹瀉10 例（7.2%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）增高10 例（7.2%）、口腔潰瘍8 例（5.8%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）增高7 例（5.1%）。沒(méi)有患者因不良反應(yīng)而停止TKI 藥物治療，未見(jiàn)發(fā)生≥Ⅲ級(jí)放射性肺炎、骨髓抑制、胸壁疼痛、肋骨骨折、放射性食管炎及放射性心臟損傷等不良反應(yīng)。15 例（10.9%）金標(biāo)植入患者發(fā)生輕微氣胸，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

IPASS 研究是一項(xiàng)評(píng)估吉非替尼對(duì)比聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC 患者的Ⅲ期臨床研究，在EGFR突變患者亞組分析中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為71%，中位PFS 約為10.0 個(gè)月，而所有患者ORR 僅為32%，中位PFS 約為5.8 個(gè)月[13]。其他一代或二代EGRF-TKI 藥物治療患者的PFS 也只有9.8～14.0 個(gè)月，ORR 為63%～71%[14]。即使效果較為出色的三代EGFR-TKI 藥物奧希替尼，其PFS 也只有18.9 個(gè)月，ORR 為80%[15]。在OS 獲益方面，至今只有FLAULA 研究證實(shí)奧希替尼有效延長(zhǎng)OS（38.6 個(gè)月），其他TKI 均未發(fā)現(xiàn)能改善患者OS[15]。在TKI藥物聯(lián)合其他藥物的臨床研究中，目前仍未發(fā)現(xiàn)PFS 獲益轉(zhuǎn)化OS 獲益[16-18]。Landre 等[19]在 一 項(xiàng) 薈萃分析研究中探討抗血管生成抑制劑聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比單用厄洛替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥有利于PFS 獲益，減緩厄洛替尼耐藥的發(fā)生，但聯(lián)合用藥不能改善患者OS。Nishio 等[20]在雷莫蘆單抗聯(lián)合吉非替尼治療未經(jīng)治療的EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的探索性研究中也發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能改善患者PFS，但OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。局部SBRT 治療已經(jīng)成為公認(rèn)的治療少轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的有效方法，SBRT聯(lián)合TKI 治療可能使患者獲益。研究證實(shí)，EGFR突變的局部晚期NSCLC 患者應(yīng)用吉非替尼+同期胸部放療（64 Gy/32 f）有改善PFS 和OS 的作用，分別為18.6 個(gè)月和61.1 個(gè)月，2 年無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)到29.6%[21]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的少轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶≤5 個(gè)，轉(zhuǎn)移器官≤2 個(gè)）且無(wú)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 寡轉(zhuǎn)移患者一線分別予以單獨(dú)TKI 治療與TKI 聯(lián)合CK 治療，患者中位PFS 分別為12.5、20.2 個(gè)月（P﹤0.01），中位OS 分別為17.4、25.5 個(gè)月（P﹤0.01）。TKI 聯(lián)合CK 治療患者未見(jiàn)5 級(jí)不良事件，癥狀性3～4 級(jí)肺炎發(fā)生率為6%[22]。本研究納入的CK 聯(lián)合TKI 一線治療晚期NSCLC 多發(fā)轉(zhuǎn)移患者比例達(dá)78.2%，138 例患者平均隨訪時(shí)間為55.8 個(gè)月，中位PFS、中位OS 分別為26 個(gè)月和47 個(gè)月，12、24、36 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.5%、55.1%和36.0%，12、24、36、60 個(gè)月總生存率分別為98.1%、82.0%、68.3%和28.3%。Cox 回歸分析顯示，寡轉(zhuǎn)移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯(lián)合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS 的獨(dú)立保護(hù)因素。與既往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對(duì)比，本研究提示，CK聯(lián)合TKI 一線治療后患者中位PFS 增加超過(guò)4 個(gè)月，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道；盡管本研究中中位OS 僅為47個(gè)月，低于文獻(xiàn)報(bào)道的60 個(gè)月[3]，但本研究入組患者分期較晚，且多合并2 個(gè)以上器官或系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，最終60 個(gè)月總生存率仍達(dá)到28.3%，明顯高于單純EGFR-TKI 治療數(shù)據(jù)[15]。本研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見(jiàn)發(fā)生≥Ⅲ級(jí)放射不良反應(yīng)。本團(tuán)隊(duì)推測(cè)PFS 延長(zhǎng)的原因可能與CK 治療可在患者同一部位或不同部位病灶反復(fù)治療有關(guān)；而OS 數(shù)據(jù)下降則與納入患者的分期較高有關(guān)；聯(lián)合治療的不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于SBRT，安全性優(yōu)于SBRT。因此，CK 聯(lián)合TKI 一線治療晚期NSCLC 患者是延長(zhǎng)TKI 治療時(shí)間的有效方法。

對(duì)于CK 聯(lián)合TKI 一線治療晚期NSCLC 患者過(guò)程中CK 介入時(shí)機(jī)，即CK 與TKI 同步治療，或TKI 治療后有耐藥傾向時(shí)行CK 治療，目前仍存在爭(zhēng)議。既往研究提示，TKI 治療與同期胸部放療能改善局部晚期NSCLC 患者PFS 和OS，有寡轉(zhuǎn)移的患者同期治療也能達(dá)到相同效果[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，CK 與TKI 同步治療與異步治療（﹥3 個(gè)月）患者的中位PFS 分別為28 個(gè)月和26 個(gè)月（P=0.799），中位OS 分別為38 個(gè)月和53 個(gè)月（P=0.026），提示TKI治療后序貫CK 治療（異步治療）優(yōu)于TKI 與CK 同步治療。本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，晚期NSCLC 患者初始經(jīng)過(guò)TKI 治療后身體條件改善，可能促進(jìn)腫瘤抗原識(shí)別，提高抗腫瘤免疫應(yīng)答水平，從而改善患者的預(yù)后，但仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

另外，既往文獻(xiàn)證實(shí)，對(duì)比原發(fā)灶不根治性放療患者，NSCLC 合并寡轉(zhuǎn)移灶患者局部SBRT 治療原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶能帶來(lái)更好的PFS 和OS 獲益[3]。本研究表明，對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，肺部原發(fā)灶是否經(jīng)根治術(shù)或CK 局部根治性治療，均不能影響PFS 和OS。寡轉(zhuǎn)移患者對(duì)比多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可能獲得更好的OS 獲益，但PFS 未能獲益，結(jié)果與既往文獻(xiàn)稍有不同，不除外與樣本量偏少有關(guān)。

本研究是一個(gè)單中心、回顧性的臨床研究，存在不可避免的選擇性偏倚，例如樣本量偏小，未能納入EGFR少見(jiàn)突變或復(fù)合性突變，存在一定的局限性。

綜上所述，與單純EGFR-TKI 治療比較，CK 聯(lián)合TKI 一線治療晚期EGFR突變NSCLC 患者更能延長(zhǎng)患者的PFS 和OS，且臨床安全性好。寡轉(zhuǎn)移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯(lián)合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS 的獨(dú)立保護(hù)因素?；颊呓邮蹺GFR-TKI 治療后3 個(gè)月以上聯(lián)合CK 局部治療原發(fā)灶或消退緩慢的病灶，能顯著延長(zhǎng)患者生存期。TKI 藥物使用順序、基因突變類型、原發(fā)灶 根治與否、CK 治療療程數(shù)均不影響患者預(yù)后。