蘇輝，蔣婷婷，張妮，李艷平，蔡永青，彭丹，劉耀 （陸軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，重慶 400042）

慢性髓細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是一類因骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤[1—2]。據(jù)報(bào)道，該病的全球年發(fā)病率為（1.6～2.0）/10萬(wàn)；我國(guó)年發(fā)病率為（3.9～5.5）/100萬(wàn)，約占成人白血病病例的15%[1—2]。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能特異性阻斷人酪氨酸蛋白激酶ABL1與腺苷三磷酸結(jié)合，降低ABL1的活性，抑制細(xì)胞增殖[3]。其中，第一代TKI伊馬替尼可使CML患者的10年生存率達(dá)85%～90%，但約30%的患者會(huì)產(chǎn)生耐藥或不耐受[3]。尼洛替尼作為第二代TKI，于2007年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2009年在我國(guó)上市，主要用于治療耐藥或不能耐受的慢性期或加速期的CML患者[4—5]。隨著尼洛替尼在臨床的廣泛應(yīng)用，陸續(xù)有藥物不良事件（adverse drug events，ADE）的個(gè)案和臨床觀察性研究被報(bào)道[6]，但缺乏系統(tǒng)、全面的基于真實(shí)世界的ADE評(píng)估。

美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)是全球最大的ADE數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄上市藥品和生物制品的ADE。美國(guó)FDA、各國(guó)衛(wèi)生監(jiān)督與管理部門、臨床專家和制藥商通過挖掘并分析美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)數(shù)據(jù)以識(shí)別潛在的ADE[7]。歐洲藥品管理局制定并使用指定醫(yī)療事件（designated medical event，DME）清單來(lái)重點(diǎn)關(guān)注可疑ADE，用于識(shí)別和篩選與多個(gè)藥理學(xué)或治療類藥物相關(guān)的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)事件[8]。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘并分析尼洛替尼的ADE數(shù)據(jù)，并分析該藥的DME，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源、提取與處理

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥品ADE信息由患者或衛(wèi)生健康系統(tǒng)人員自主上報(bào)，每季度更新1次。每季度FAERS數(shù)據(jù)的ASCⅡ文件包含7個(gè)數(shù)據(jù)表，分別是患者人口統(tǒng)計(jì)和管理信息（DEMO）、藥物信息（DRUG）、不良事件（REAC）、患者結(jié)果（OUTC）、報(bào)告來(lái)源（RPSR）、藥物治療開始和結(jié)束事件（THER）、使用/診斷適應(yīng)證（INDI）。此外，2019年第1季度新增了DELETED數(shù)據(jù)表，用于記錄已撤銷的病例數(shù)據(jù)[9]。

本研究提取了2007年第1季度至2022年第4季度共64個(gè)季度的ADE數(shù)據(jù)，將DEMO、DRUG、REAC、OUTC及DELETED數(shù)據(jù)表中的數(shù)據(jù)全部導(dǎo)入MySQL軟件（8.0.28），并根據(jù)DEMO數(shù)據(jù)表對(duì)患者信息進(jìn)行去重，通過對(duì)數(shù)據(jù)表的primary ID字段建立映射關(guān)系后進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和篩選；限定“drug name”為“NILOTINIB”“TASIGNA”“AMN 107”“AMN-107”，“role_cod”為“PS”（首要懷疑，primary suspicion）進(jìn)行檢索；采用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)發(fā)布的《監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT）對(duì)ADE進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和漢化。

1.2 信號(hào)檢測(cè)與分析

目前常用的ADE分析方法是比例失衡測(cè)量法[8]。本研究采用比例失衡測(cè)量法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法進(jìn)行信號(hào)挖掘。2種方法均基于比例失衡測(cè)量法四格表[8—9]的計(jì)算公式得到ROR值及其95%置信區(qū)間（confidence interal，CI）下限、PRR值及χ2值，再通過設(shè)定的閾值篩選出陽(yáng)性信號(hào)。同時(shí)，本研究對(duì)所挖掘到的信號(hào)均與尼洛替尼的藥品說(shuō)明書及相關(guān)個(gè)案文獻(xiàn)進(jìn)行了比對(duì)分析。

歐盟于2016年發(fā)布了DME清單，包括骨髓功能衰竭、胰腺炎和肺動(dòng)脈高壓等62個(gè)PT信號(hào)[10]。為避免遺漏與用藥有關(guān)的嚴(yán)重特異性醫(yī)療事件，本研究基于DME清單對(duì)尼洛替尼的ADE進(jìn)行篩選和分析。

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況

2007年第1季度至2022年第4季度，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)共收到ADE報(bào)告15 328 591份，其中以尼洛替尼為PS藥物的ADE報(bào)告共23 332份。自2007年上市后，尼洛替尼的ADE報(bào)告數(shù)總體呈上升趨勢(shì)，其中2021年上報(bào)數(shù)量最多（9 356份），詳見圖1。

圖1 尼洛替尼ADE報(bào)告數(shù)的年度分布

23 332份ADE報(bào)告中，男性（11 285份，48.37%）略多于女性（10 177份，43.62%）；年齡信息完整的病例占比為25.46%，主要集中在45歲及以上（4 656份，19.96%），與相關(guān)報(bào)道的結(jié)果一致[1]；ADE上報(bào)最多的國(guó)家是美國(guó)（8 445份，36.19%）；報(bào)告者多為消費(fèi)者（9 382份，40.21%）；給藥途徑主要為口服（15 081份，64.64%）。按照美國(guó)FDA對(duì)嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）的定義——導(dǎo)致死亡、住院、殘疾或永久性損害，可能危及生命，可能造成先天性畸形或先天缺陷的，需要醫(yī)療或手術(shù)干預(yù)以防止永久性損害，可能危及患者和（或）需要醫(yī)療或手術(shù)干預(yù)的ADE[11]，在尼洛替尼的ADE報(bào)告中，SAE有8 198例（35.14%）。詳情見表1。

表1 尼洛替尼相關(guān)ADE報(bào)告基本信息

2.2 ADE累及SOC分析結(jié)果

采用MedDRA 25.0對(duì)所收集的ADE進(jìn)行漢化并通過術(shù)語(yǔ)多級(jí)結(jié)構(gòu)映射將其歸類到SOC，刪除產(chǎn)品問題、社會(huì)環(huán)境、各種手術(shù)及醫(yī)療操作等與藥物治療無(wú)關(guān)或適應(yīng)證相關(guān)的信號(hào)后，獲得359個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，共涉及23 270例ADE報(bào)告、24個(gè)SOC。陽(yáng)性信號(hào)個(gè)數(shù)排前5位的SOC分別是各類檢查（60個(gè)，16.71%）、心臟器官疾病（54個(gè)，15.04%）、血管與淋巴管類疾病（34個(gè)，9.47%）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病（34個(gè)，9.47%）、胃腸系統(tǒng)疾病（20個(gè)，5.57%）。其中，各類檢查對(duì)應(yīng)的累計(jì)ADE報(bào)告數(shù)最多，為4 149例。詳情見表2。

表2 基于SOC的尼洛替尼ADE分布

2.3 ADE信號(hào)及DME分析結(jié)果

2.3.1 發(fā)生頻次排前30位的ADE信號(hào)

對(duì)359個(gè)ADE信號(hào)中發(fā)生頻次排前30位的PT進(jìn)行分析，詳見表3。由表3可知，發(fā)生頻次較高的PT如血小板計(jì)數(shù)降低（ROR為4.73，PRR為4.69）、血紅蛋白降低（ROR為3.25，PRR為3.24）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（ROR為2.21，PRR為2.21）、脂肪酶升高（ROR為23.35，PRR為23.29）、心電圖QT間期延長(zhǎng)（ROR為13.83，PRR為13.73）、心肌梗死（ROR為3.01，PRR為3.00）、心絞痛（ROR為8.87，PRR為8.84）、動(dòng)脈粥樣硬化（ROR為36.86，PRR為36.67）及外周動(dòng)脈閉塞性疾?。≧OR為60.78，PRR為60.54）等，均與尼洛替尼的說(shuō)明書一致；但有3個(gè)PT（損傷、第二種原發(fā)惡性腫瘤、外周血管疾?。┪丛谄渌幤氛f(shuō)明書中提及。

表3 尼洛替尼ADE信號(hào)發(fā)生頻次排前30位的PT

2.3.2 信號(hào)強(qiáng)度排前30位的ADE信號(hào)

ROR法和PRR法篩選結(jié)果的一致性較高，本研究以ROR法來(lái)分析ADE信號(hào)強(qiáng)度排前30位的PT，詳見表4。由表4可知，信號(hào)強(qiáng)度較高的PT如外周動(dòng)脈狹窄[ROR為87.83，95%CI（66.21，116.52）]、外周動(dòng)脈閉塞性疾病[ROR為60.78，95%CI（54.35，67.97）]、動(dòng)脈粥樣硬化[ROR為36.86，95%CI（33.49，40.56）]、胰酶升高[ROR為14.41，95%CI（9.83，21.11）]及脂肪酶升高[ROR為23.35，95%CI（20.51，26.59）]均與尼洛替尼的說(shuō)明書一致；但是，椎動(dòng)脈狹窄[ROR為61.86，95%CI（34.03，112.44）]、大腦動(dòng)脈狹窄[ROR為37.66，95%CI（24.19，58.62）]、椎動(dòng)脈閉塞[ROR為35.98，95%CI（18.97，68.26）]、頸動(dòng)脈狹窄[ROR為27.75，95%CI（23.01，33.48）]、外周血管疾病[ROR為25.00，95%CI（21.56，28.99）]、冠狀動(dòng)脈狹窄[ROR為19.08，95%CI（15.77，23.08）]、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)增多[ROR為14.88，95%CI（9.83，22.51）]等均未在其說(shuō)明書中出現(xiàn)。

表4 尼洛替尼ADE信號(hào)強(qiáng)度排前30位的PT

2.3.3 DME分析結(jié)果

本研究將篩選出的359個(gè)陽(yáng)性信號(hào)與DME清單比對(duì)，共檢出7個(gè)DME，詳見表5。由表5可知，水腫性胰腺炎、胰腺炎、全血細(xì)胞減少癥的信號(hào)值較高，均與尼洛替尼的說(shuō)明書一致；但是，骨髓功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓、耳聾未在其藥品說(shuō)明書中提及。

表5 按DME清單檢出的尼洛替尼ADE信號(hào)

3 討論

本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘尼洛替尼的ADE，經(jīng)ROR法和PRR法篩選后，共檢出359個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，累及24個(gè)SOC，主要為各類檢查、心臟器官疾病、血管與淋巴管類疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

3.1 尼洛替尼藥品說(shuō)明書中提及的ADE信號(hào)分析

在各類檢查、血液及淋巴系統(tǒng)方面，貧血、血小板減少、全血細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等ADE在尼洛替尼的藥品說(shuō)明書中有所提及且與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[12—13]。臨床研究表明，該藥在血液系統(tǒng)中的ADE發(fā)生率較高且最常見[12]。尼洛替尼可損害造血干細(xì)胞的正常功能，2020年歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)急性髓系白血病診治指南建議使用生長(zhǎng)因子改善尼洛替尼引起的血液學(xué)毒性，較嚴(yán)重的貧血可通過輸血來(lái)快速改善[1]。在心臟器官疾病方面，心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、外周動(dòng)脈閉塞性疾病及心電圖QT間期延長(zhǎng)等ADE與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[14—15]。多項(xiàng)研究表明，尼洛替尼可延長(zhǎng)心電圖的QT間期，因此，低鉀血癥、低鎂血癥或長(zhǎng)QT綜合征的患者應(yīng)慎用尼洛替尼[13，16]。在代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病方面，糖尿病、高血糖癥及液體潴留均被尼洛替尼的藥品說(shuō)明書收錄。研究表明，尼洛替尼與高血糖有關(guān)，可引起2型糖尿病[17—18]。因此，臨床應(yīng)特別關(guān)注患者在用藥過程中血糖、血鉀、血鎂的變化，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.2 未在尼洛替尼藥品說(shuō)明書中提及的ADE信號(hào)分析

本研究所檢出的尼洛替尼藥品說(shuō)明書中未提及的ADE主要集中在心臟器官疾病、血管與淋巴管類疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染及侵染類疾病及腫瘤等方面。

尼洛替尼誘導(dǎo)肝臟感染（感染及侵染類）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病及第二種原發(fā)惡性腫瘤（腫瘤方面）的機(jī)制尚不明確。研究表明，在接受尼洛替尼治療期間，患者體內(nèi)的自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞數(shù)量和功能均有所下降[19]。NK細(xì)胞是先天免疫反應(yīng)的重要組成部分，參與裂解病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[19]。病毒感染、自身免疫性疾病和腫瘤與免疫系統(tǒng)的失調(diào)和功能障礙有關(guān)[19—20]。通過使用細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，進(jìn)而降低尼洛替尼在感染和腫瘤方面的ADE發(fā)生率[19]。

在心臟器官類及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，冠狀動(dòng)脈狹窄、左心房擴(kuò)大、椎動(dòng)脈閉塞、動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈性疾病等ADE的發(fā)生頻次不多，但與尼洛替尼的相關(guān)性較強(qiáng)，且未在其藥品說(shuō)明書中提及。研究表明，尼洛替尼誘導(dǎo)心血管疾病的機(jī)制可能是其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的多種作用所致，如促動(dòng)脈粥樣硬化作用可引起血管痙攣或動(dòng)脈狹窄[13，21—22]。Valent等[21]發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼是抗血管生成劑，可抑制體外人內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活。此外，尼洛替尼可引起血糖、膽固醇升高，而高血糖、高血脂是心血管疾病的高危因素[22]。因此，對(duì)于既往有心血管合并癥或心血管高危因素的患者，在使用尼洛替尼治療期間應(yīng)密切關(guān)注其心臟功能、血糖及血脂指標(biāo)。

需特別關(guān)注的是，本研究檢出了胰腺炎、骨髓功能衰竭等7個(gè)DME，其中骨髓功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓及耳聾未在尼洛替尼的藥品說(shuō)明書中提及。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼與急性胰腺炎存在關(guān)聯(lián)。臨床研究表明，有1.8%～3.6%的患者在尼洛替尼治療期間可發(fā)生胰腺炎[24]。多項(xiàng)研究表明尼洛替尼可誘發(fā)骨髓功能衰竭，引起再生障礙性貧血[25]。骨髓功能衰竭是尼洛替尼治療CML過程中一種罕見、致命的并發(fā)癥，臨床醫(yī)生需特別關(guān)注。另?yè)?jù)報(bào)道，尼洛替尼可誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓，但其誘導(dǎo)機(jī)制尚不明確[26]。Wang等[13]研究表明，尼洛替尼可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α和β的活性，而血小板衍生生長(zhǎng)因子是肺動(dòng)脈高壓相關(guān)血管重塑和新生肌肉過程的主要調(diào)節(jié)因子[27]。目前尼洛替尼誘發(fā)耳聾的機(jī)制尚不清晰，有臨床研究表明耳聾是繼發(fā)于慢性粒細(xì)胞白血病的出血性并發(fā)癥[28]，也可能是疾病進(jìn)展引起的臨床癥狀。鑒于尼洛替尼具有骨髓功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注患者血象指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行血管造影檢查，可通過降低用藥劑量來(lái)減少骨髓功能衰竭的發(fā)生，而一旦患者被確診為肺動(dòng)脈高壓，應(yīng)禁止其使用該藥。

3.3 本研究的局限性

本研究采用FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中的大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以有效彌補(bǔ)臨床試驗(yàn)樣本量少、覆蓋面窄、觀察時(shí)間短等缺陷，但仍存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)的ADE由報(bào)告者自發(fā)呈報(bào)，存在少報(bào)、漏報(bào)情況，使本研究無(wú)法對(duì)每個(gè)項(xiàng)目（如性別、年齡或給藥劑量等）進(jìn)行更詳細(xì)的分析，導(dǎo)致部分ADE信號(hào)存在偏差。其次，ROR和PRR 2種方法所得結(jié)果只能表明藥物與該ADE信號(hào)有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，具有提示作用，但無(wú)法計(jì)算目標(biāo)藥物ADE的準(zhǔn)確發(fā)生率。最后，本研究是考慮目標(biāo)藥物為PS藥物進(jìn)行的數(shù)據(jù)分析，并未排除ADE不是聯(lián)合用藥的結(jié)果。盡管如此，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)仍是藥物上市后安全監(jiān)測(cè)的重要工具。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究所挖掘出的常見ADE信號(hào)與尼洛替尼的藥品說(shuō)明書一致；但也檢出了其藥品說(shuō)明書中未提及且信號(hào)較強(qiáng)的ADE，如椎動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈性疾病、肝臟感染、第二種原發(fā)惡性腫瘤、骨髓功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓及耳聾等，其中骨髓功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓及耳聾為DME，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)人員及患者重視。建議在患者使用尼洛替尼前進(jìn)行嚴(yán)格的用藥評(píng)估，糾正其基礎(chǔ)低鉀血癥、低鎂血癥，避免長(zhǎng)QT綜合征患者使用，并密切監(jiān)測(cè)其心臟功能和血糖、血脂指標(biāo)，若發(fā)生相關(guān)ADE應(yīng)及時(shí)干預(yù)，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)、保障患者用藥安全。