顏海燕 ，何文明 ，李國(guó)賢 ，羅科瑜 ，覃湘松 ，韋慧芬 ，張鵬 ，4，蔣忠勝 ，4#（1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2.柳州市人民醫(yī)院感染病科，廣西 柳州 545006；3.柳州市傳染病免疫研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 柳州 545006；4.廣西臨床疾病生物技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 柳州 545006）

艾滋病，也稱獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），其致病病原體為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。自1981年美國(guó)報(bào)道了首例AIDS以來，該病在全球迅速蔓延，已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的重要疾病之一。1996年，美國(guó)華裔科學(xué)家何大一博士開創(chuàng)的“雞尾酒療法”——高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）方案用于AIDS取得了較好的臨床療效。齊多夫定（zidovudine）是一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI），為世界上首個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的抗AIDS藥物，可降低病毒載量、延緩疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)AIDS患者生存期，是“雞尾酒療法”的重要組成部分之一[1]。然而，雖然齊多夫定在AIDS抗病毒治療上療效顯著，但其具有骨髓抑制的副作用，表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板（blood platelet，PLT）減少，其中以貧血最為常見[2]。目前，針對(duì)使用含齊多夫定的HAART方案治療的AIDS患者什么時(shí)間容易出現(xiàn)貧血，哪些指標(biāo)是患者發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素，尚無明顯的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，本研究分析了使用含齊多夫定的HAART方案的AIDS患者資料，分析其出現(xiàn)貧血的時(shí)間及危險(xiǎn)因素，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合《中國(guó)艾滋病診療指南（2021年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）初始HAART治療即在柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）關(guān)愛門診。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≤14歲者；（2）隨訪依從性差（1年內(nèi)缺失隨訪次數(shù)≥3次），缺失數(shù)據(jù)較多者；（3）HARRT方案中不含有齊多夫定者。

1.2 資料來源

收集2010年1月1日—2022年12月31日定期（每3個(gè)月）在我院關(guān)愛門診隨訪的AIDS患者的病例資料。收集的資料包括患者性別、年齡、民族、戶籍、文化程度、傳播途徑、世界衛(wèi)生組織（WHO）HIV臨床分期、抗病毒治療方案、HAART過程中是否出現(xiàn)貧血以及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4/CD8、丙型肝炎抗體、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、PLT、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、艾滋病病毒載量（HIV-RNA）及其對(duì)數(shù)值[lg（HIV-RNA）]等指標(biāo)水平。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批件號(hào)為KY2022-056-01）。

1.3 用藥方法

HAART方案為齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平（或依非韋倫、洛匹那韋/利托那韋、多替拉韋）。具體用法與用量為——齊多夫定：每次300 mg，bid；拉米夫定：每次300 mg，qd；奈韋拉平：每次200 mg，前2周qd，之后bid；依非韋倫：每次400～600 mg，qd；洛匹那韋/利托那韋：每次200 mg/50 mg，bid；多替拉韋：每次50 mg，qd。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用單因素分析考察患者出現(xiàn)貧血的危險(xiǎn)因素，對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的所有變量采用二元Logistic回歸分析進(jìn)行進(jìn)一步確定。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共收集到2 150例AIDS患者的臨床資料，按照上述納排標(biāo)準(zhǔn)，最后納入854例患者資料?；颊叩腃D4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為204.50（79.25，318.00）個(gè)/mm3，CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為790.00（528.00，1 148.00）個(gè)/mm3，CD4/CD8為0.26（0.13，0.40），ALT為20.00（14.00，29.00） U/L，AST為23.00（19.00，29.00）U/L，BUN為4.13（3.30，5.13）mmol/L，Scr為74.00（62.20，84.70） mmol/L，TG為1.18（0.89，1.75）mmol/L，TC為3.91（3.37，4.55）mmol/L，WBC為[5.10（4.20，6.29）×109] L-1，PLT為（216.47±75.74）×109L-1，Hb為（131.29±20.24） g/L，lg（HIVRNA）為4.29±1.08。其他基本資料信息見表1。

表1 納入患者的基本資料

2.2 患者出現(xiàn)貧血的時(shí)間

854例接受含齊多夫定的HAART方案治療的AIDS患者中，有107例（12.53%）發(fā)生了貧血，其中大多數(shù)患者（63.55%）在用藥后1～3個(gè)月出現(xiàn)，出現(xiàn)貧血的中位時(shí)間為2個(gè)月。結(jié)果見表2。

表2 107例患者出現(xiàn)貧血的時(shí)間

2.3 患者發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 單因素分析結(jié)果

基線計(jì)數(shù)資料的量化賦值及其單因素分析結(jié)果分別見表3、表4，基線計(jì)量資料的單因素分析結(jié)果見表5。由表4、表5可知，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為：年齡（X2）、基線Hb（X3）、文化程度（X4）、傳播途徑（X6）、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（X8）、基線HIV-RNA（X9）、丙型肝炎抗體（X11）、TG（X16）、AST（X19）。

表3 基線計(jì)數(shù)資料的量化賦值

表4 基線計(jì)數(shù)資料的單因素分析結(jié)果

表5 基線計(jì)量資料的單因素分析結(jié)果

2.3.2 二元Logistic回歸分析結(jié)果

以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為變量，采用二元Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析，結(jié)果見表6。由表6可知，基線Hb[OR＝2.944，95%CI（1.195，7.501），P＝0.019]、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[OR＝2.472，95%CI（1.117，5.469），P＝0.026]和基線HIV-RNA[OR＝4.299，95%CI（1.905，9.705），P＜0.001]與使用含齊多夫定的HAART方案致AIDS的患者發(fā)生貧血存在相關(guān)性。

表6 二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

AIDS是一種可通過血液、母嬰、性行為3種方式傳播的傳染性疾病，其中最常見的感染途徑及傳播方式是性傳播。有研究認(rèn)為，我國(guó)有95%的AIDS患者是通過性行為感染的[4]，與本研究結(jié)果相符。

目前，我國(guó)的AIDS雖然處于低流行階段，患者死亡率明顯下降，但是發(fā)病人數(shù)在逐年增加。自HAART方案問世以來，AIDS逐漸成為可防可控的慢性疾病。齊多夫定作為HAART方案的主要組成藥物之一，具有較高的病毒抑制率[5]；但其存在不容忽視的骨髓抑制作用，且其骨髓毒性似乎在疾病晚期患者中更為常見，并與治療劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)[6]。通常認(rèn)為，貧血、骨髓抑制或骨髓毒性在齊多夫定劑量減少時(shí)都是可逆的，而導(dǎo)致貧血、骨髓抑制或骨髓毒性可能的原因包括：線粒體DNA的短暫耗竭、某些細(xì)胞線粒體中DNA聚合酶的敏感性降低、腺苷三磷酸的耗竭、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)左旋肉堿的減少或肌肉細(xì)胞的凋亡[7]。

本研究中，共有854例AIDS患者接受含齊多夫定的HAART方案治療，有107例患者（12.53%）發(fā)生了貧血，其中有63.55%（68/107）的患者是在接受治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的貧血。研究發(fā)現(xiàn)，不同國(guó)家或地區(qū)AIDS患者接受含齊多夫定的HAART方案治療后貧血的患病率不同，如柬埔寨為11.8%[8]，印度東部地區(qū)為16.2%[9]，印度奧里薩邦地區(qū)為14.6%[9]，印度尼西亞為29.6%[9]。本研究中的貧血患病率與其他國(guó)家或地區(qū)不同，可能是由于樣本量、生活方式、社會(huì)經(jīng)濟(jì)及不同地區(qū)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和態(tài)度的差異所致。另有研究表明，接受含齊多夫定的HAART方案治療的AIDS患者在治療早期經(jīng)歷了更重的貧血負(fù)擔(dān)——Ferede等[10]證實(shí)貧血大多發(fā)生在治療開始后的2～48周，尤其是在最初的24周內(nèi)；陸遠(yuǎn)炎[11]研究認(rèn)為，齊多夫定與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療AIDS致貧血的時(shí)間為治療后1～4個(gè)月，平均為3個(gè)月。上述結(jié)果均與本研究結(jié)果基本一致。

姚仕堂等[12]對(duì)使用含齊多夫定的HAART方案治療的AIDS患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)基線Hb是AIDS患者貧血的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。本研究中，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)較少（≤100個(gè)/mm3）的AIDS患者更易發(fā)生貧血（P＜0.05），這一發(fā)現(xiàn)與Levine等[13]和Volberding等[14]的研究結(jié)果一致。此外，杜紅等[15—16]通過回顧性分析，考察了患者應(yīng)用HAART方案后發(fā)生骨髓抑制及發(fā)生骨髓抑制后致死亡的影響因素，得出老年、女性、肝腎功能不全、HAART療程＜90 d、含齊多夫定的HAART方案、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、合并機(jī)會(huì)性感染較多、聯(lián)用具有血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的藥物是發(fā)生骨髓抑制的危險(xiǎn)因素，而Hb減少、PLT減少是死亡的危險(xiǎn)因素，這與本研究中的基線Hb≤110 g/L、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/mm3是發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素結(jié)果一致。此外，吳泓靚等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HIV-RNA高是AIDS患者采用HAART方案治療失敗的高危因素；而本研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在使用含齊多夫定的HAART方案治療的患者中，基線HIV RNA≥100 000 copies/mL是發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，使用含齊多夫定的HAART方案治療的AIDS患者發(fā)生貧血的中位時(shí)間為起始抗病毒治療后2個(gè)月；基線Hb≤110 g/L、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100個(gè)/mm3以及基線HIV-RNA≥100 000 copies/mL是發(fā)生貧血的危險(xiǎn)因素。因此，在為AIDS患者制訂HAART治療方案前，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者的一般情況，尤其是Hb、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及HIV-RNA等基線指標(biāo)，若上述指標(biāo)不理想，應(yīng)避免選擇含齊多夫定的HAART方案；若正在使用含齊多夫定的HAART方案，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)變化，尤其是在起始抗病毒治療后的3個(gè)月內(nèi)，以防止貧血等不良事件的發(fā)生。

本研究的不足之處是本研究為單中心的回顧性研究，且由于有些患者未能按時(shí)隨訪，存在資料缺失的問題。因此，所得結(jié)論有待后續(xù)聯(lián)合多中心研究或使用前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。