董瑞聰，張 馳，楊振梅，周 健，王 娜

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科1，神經(jīng)內(nèi)科2，河北 承德 067000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種動脈管壁的慢性炎癥性疾病，由其導(dǎo)致的心腦血管缺血性并發(fā)癥仍是我國患者死亡的首要原因[1]。隨著我國步入老齡化社會，老年高血壓的患病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]。高血壓作為動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，可促進動脈粥樣硬化的發(fā)展，甚至增加斑塊破裂的風(fēng)險。因此，積極尋找老年高血壓患者發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素，對動脈粥樣硬化的預(yù)防和診治具有重要臨床意義。氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是一種腸道微生物依賴性代謝產(chǎn)物，由于其對動脈粥樣硬化的潛在影響而受到廣泛關(guān)注[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]，TMAO水平與動脈粥樣硬化斑塊大小之間存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。目前關(guān)于TMAO的研究主要集中在糖尿病和腎臟疾病等方面，有關(guān)TMAO與高血壓病及頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的研究較少。基于此，本研究旨在探討老年高血壓患者血清TMAO水平與CAS的關(guān)系，為老年高血壓患者CAS的防治策略提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月-2022年6月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療并接受頸動脈超聲檢查的209例老年高血壓患者作為研究對象，其中男95例，女114例；年齡60～92歲，平均年齡（69.57±8.30）歲。納入標準：年齡≥60歲；高血壓診斷標準：間隔1～2 min重復(fù)測量2次血壓，取其平均值，若收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，應(yīng)再次測量，然后計算3個測量值的平均值，將診室收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）定義為高血壓[5]。排除標準：患有繼發(fā)性高血壓患者；合并急性心腦血管疾病患者；合并嚴重肝腎疾病或其他系統(tǒng)嚴重功能障礙患者；合并惡性腫瘤患者；1個月以內(nèi)服用過益生元或益生菌的患者；臨床資料不全者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，研究對象均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 ①病史及一般資料：收集一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史（吸煙定義為≥1支/d，持續(xù)至少1年）、病程，測量身高、體重，計算身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）[BMI=體重（kg）/身高（m）2]；②實驗室檢查：收集入選患者入院次日空腹肘前靜脈血5 ml，以H7600全自動生化分析儀檢測并記錄血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂蛋白a（lipoprotein a，LP-a）、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、尿酸（uric acid，UA）、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）；③患者入院后用含EDTA的采血管收集空腹靜脈血，在4℃、3000 r/min條件下離心10 min，留取血清保存于-80℃冰箱待測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測試劑盒（中國酶免公司生產(chǎn)）檢測血清TMAO水平；④頸動脈超聲檢查：應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（日本日立株式會社），依次檢測雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈顱外段、頸外動脈、椎動脈以及鎖骨下動脈，檢測患者左右頸總動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、頸動脈斑塊情況及斑塊回聲與性質(zhì)。本研究定義為頸動脈內(nèi)-中膜厚度（CIMT）≥1.5 mm和（或）頸動脈有斑塊者為頸動脈斑塊形成[6]，其中以強回聲、等回聲為主的斑塊定義為穩(wěn)定斑塊，以混合回聲、不均回聲為主的斑塊定義為不穩(wěn)定斑塊[7]。依據(jù)有無頸動脈斑塊，將納入的患者分為頸動脈斑塊組（CAS）110例和非頸動脈斑塊組（NCAS）99例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不滿足正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。關(guān)于相關(guān)性分析，符合正態(tài)分布的變量采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布的變量采用Spearman秩相關(guān)分析。應(yīng)用二元Logistic多因素回歸模型分析老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線預(yù)測老年高血壓患者發(fā)生CAS的最佳臨界值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAS組與NCAS組臨床資料比較 兩組年齡、男性、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組BMI、FBG、TC、TG、LP-a比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 CAS組與NCAS組臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表1 CAS組與NCAS組臨床資料比較[，M（P25，P75）]

2.2 血清TMAO與臨床指標的關(guān)系 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TMAO與年齡、FBG、LP-a、WBC呈正相關(guān)（r=0.302、0.150、0.213、0.145，P＜0.05）。

2.3 二元Logisitic回歸分析老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素 以老年高血壓患者是否發(fā)生CAS為因變量（0=否，1=是），年齡、性別、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC、TMAO為自變量，采用二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、吸煙、病程、LDL-C、WBC及TMAO均是老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素，HDL-C是老年高血壓患者發(fā)生CAS的保護因素，見表2。

表2 老年高血壓患者發(fā)生CAS的影響因素

2.4 TMAO對老年高血壓患者發(fā)生CAS的預(yù)測價值 繪制血清TMAO預(yù)測老年高血壓患者發(fā)生CAS的ROC曲線，曲線下面積為0.789（95%CI：0.727～0.851，P＜0.001），按照約登指數(shù)最大原則，臨界值為42.58 μg/ml，對應(yīng)的靈敏度和特異度為75.50%、75.80%，見圖1。

圖1 TMAO預(yù)測CAS發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線

3 討論

據(jù)報道[8，9]，我國老年高血壓的患病率一直在迅速增加，60歲以上人群高血壓的患病率為54.6%。且高血壓是全球心血管疾病和全因死亡率的主要危險因素之一，由其導(dǎo)致的心血管和腎臟等疾病為患者帶來了嚴重的健康和經(jīng)濟負擔(dān)。高血壓作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，能夠通過機械性刺激等途徑損傷血管內(nèi)皮，以致大量脂質(zhì)經(jīng)多種途徑侵入動脈壁并沉積，繼而引發(fā)單核巨噬細胞聚集、黏附于內(nèi)皮，并移入內(nèi)膜下成為巨噬細胞，吞噬脂質(zhì)成為泡沫細胞，顯著加劇AS進程，增加AS事件發(fā)生的風(fēng)險。動脈粥樣硬化是發(fā)生心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，由其導(dǎo)致的死亡人數(shù)迅速增多，目前已成為我國居民死亡的首位原因。因此，早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊形成，對降低心腦血管疾病具有重要意義。

研究表明[10]，血漿TMAO水平與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。Tang WH等[11]研究表明，血漿TMAO水平升高與動脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。TMAO作為腸道菌群代謝產(chǎn)物，通過多種機制在動脈粥樣硬化的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其機制可能包括：①TMAO通過增加細胞內(nèi)儲存鈣離子的釋放，增強血小板對多種不同激動劑的反應(yīng)性，進而增加血栓形成風(fēng)險[12]；②TMAO通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運并促進膽固醇氧化，加速AS的發(fā)展[13]；③TMAO抑制內(nèi)皮細胞NO的合成，影響內(nèi)皮細胞的舒血管特性，此外增加血管緊張性并對內(nèi)皮細胞造成機械性刺激，在內(nèi)皮細胞損傷的基礎(chǔ)上促進AS的發(fā)展[14，15]；④TMAO通過絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB（NF-κB）的信號傳導(dǎo)通路，以及通過激活肝細胞生成內(nèi)泌體（Exos），導(dǎo)致炎癥標志物TNF-α、IL-6和MCP-1的表達增加，促進血管炎癥的發(fā)生和斑塊的生長[16]。本研究結(jié)果顯示，CAS患者血清TMAO水平高于NCAS組（P＜0.05）；校正年齡、性別、吸煙、病程、HDL-C、LDL-C、HCY、UA、WBC等混雜因素后，二元Logisitic回歸分析結(jié)果顯示，血清TMAO仍是老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素；且ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清TMAO預(yù)測老年高血壓患者發(fā)生CAS的曲線下面積為0.789，有較好的預(yù)測CAS的能力，與既往相關(guān)研究結(jié)果一致[17，18]。Pearson相關(guān)性分析顯示，血清TMAO與年齡、FBG、LP-a、WBC呈正相關(guān)，表明TMAO可能與老年高血壓患者炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，老年高血壓患者血清TMAO水平升高與CAS的形成有密切聯(lián)系，是老年高血壓患者發(fā)生CAS的危險因素。此外，血清TMAO水平的檢測對于老年高血壓患者CAS的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防具有重要意義。但因研究樣本量相對較少，研究范圍相對較小，且入選對象僅為老年患者，存在年齡偏倚的可能性，因此該結(jié)論尚需進一步大樣本、多中心試驗數(shù)據(jù)的驗證。