鐘超，艾宜婧，楊曉娟，張平，胡佳，何凌

（江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 消化科，江西 南昌 330006）

急性上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是一種常見(jiàn)的、可危及患者生命的急危重癥，其死亡率高達(dá)10%～14%[1]。采用急診內(nèi)鏡診斷和治療UGIB 患者，是減少并發(fā)癥和降低死亡率的重要手段，對(duì)于明確出血來(lái)源，并及時(shí)控制出血，有著重要作用。胃內(nèi)積血或血凝塊會(huì)導(dǎo)致內(nèi)鏡視野受損和黏膜可見(jiàn)度差，其已被確定為UGIB 相關(guān)不良結(jié)果的潛在危險(xiǎn)因素[2-3]。有41%的患者在隨訪中發(fā)現(xiàn)了新的病變[2]。其中，許多病變具有臨床意義。此外，過(guò)多的血液覆蓋檢查區(qū)域，是內(nèi)鏡檢查不完整的最常見(jiàn)原因[4]。過(guò)多的血液和血凝塊是導(dǎo)致內(nèi)鏡檢查漏診的最重要的因素。因此，術(shù)前必須充分準(zhǔn)備，以獲得良好的內(nèi)鏡視野，從而更好地識(shí)別出血來(lái)源。紅霉素是一種常見(jiàn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，具有促胃腸動(dòng)力的作用[5]，有效地幫助胃排空，從而獲得良好的內(nèi)鏡檢查視野。一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）[6-8]調(diào)查了急性UGIB患者內(nèi)鏡檢查前注射紅霉素的有效性，但結(jié)果是相互矛盾的，紅霉素是否可以提高急診內(nèi)鏡檢查質(zhì)量，尚不清楚。因此，本研究針對(duì)相關(guān)RCT進(jìn)行Meta 分析，以探討上消化道內(nèi)鏡檢查前給予紅霉素治療急性UGIB的療效。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

在PubMed、Embase、The Cochrane library 和中國(guó)知網(wǎng)中檢索，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年1月，中英文關(guān)鍵詞為：紅霉素、出血、上消化道出血、胃鏡檢查、內(nèi)鏡檢查、erythromycin、endoscopy、gastroscopy、upper gastrointestinal bleeding 和hemorrhage等，并手動(dòng)檢索相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)，以避免文獻(xiàn)遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）人群：接受急診胃鏡檢查的急性UGIB患者；2）比較方法：比較了在內(nèi)鏡檢查前給予紅霉素治療及未給予紅霉素治療對(duì)成人UGIB 的影響，如果使用經(jīng)鼻胃管洗胃，則僅包括對(duì)兩組（紅霉素組和對(duì)照組）進(jìn)行經(jīng)鼻胃管洗胃的RCT；3）結(jié)局指標(biāo)包括：胃內(nèi)良好視野率、二次內(nèi)鏡檢查率、檢查時(shí)間、住院時(shí)間和輸血量；4）研究設(shè)計(jì)：僅考慮RCT。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非RCT、綜述、個(gè)案報(bào)道和會(huì)議記錄；2）無(wú)法獲取主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

兩位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要。所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)或存在任何不確定性的標(biāo)題，都獲得了文獻(xiàn)全文。然后，由兩位研究者獨(dú)立閱讀全文，并決定這些文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。不符合納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，記錄排除原因。此過(guò)程存在分歧或爭(zhēng)議時(shí)，則由第3位研究者介入，通過(guò)討論得到最終結(jié)果。從每一項(xiàng)符合納入條件的研究中，使用標(biāo)準(zhǔn)化表格，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者通過(guò)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具對(duì)RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采用Jadad 量表對(duì)RCT 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（采用0～5分記分法，≥3分則認(rèn)為質(zhì)量較高）。如有分歧，則通過(guò)討論或由第3 位研究者介入解決，并得到最終結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，分析各研究結(jié)果之間是否存在異質(zhì)性。若P＞0.05，I2＜50%，表明異質(zhì)性不明顯，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），則先進(jìn)行敏感性分析，明確異質(zhì)性的原因及來(lái)源，若仍存在異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%CI統(tǒng)計(jì)，二分類變量則采用比值比（odds ratio，）及95%CI統(tǒng)計(jì)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)172篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)57 篇，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除非RCT、回顧性研究、無(wú)關(guān)實(shí)驗(yàn)或未提供所需結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)、無(wú)法獲得完整數(shù)據(jù)文獻(xiàn)、綜述和會(huì)議記錄等共103 篇。最終納入12 篇[6-17]相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig.1 Flow chart of study screening and selection

所納入文獻(xiàn)均為RCT，來(lái)自9個(gè)國(guó)家，大多數(shù)為高質(zhì)量研究。共涉及參與者914 例（紅霉素組為448例，對(duì)照組466例）。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

10 項(xiàng)研究[6-15]中，有4 項(xiàng)僅為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，有4項(xiàng)研究[7，9-11]不存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，7 項(xiàng)研究[6，8，12-16]在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚方面，存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig.2 Bias risk chart of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 胃內(nèi)良好視野率 共12篇文獻(xiàn)[6-17]包含此結(jié)局指標(biāo)，但各研究之間異質(zhì)性明顯（P=0.003，I2=61%），通過(guò)敏感性分析，剔除2 篇[6，8]文獻(xiàn)后，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.490，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：紅霉素組（274/344，79.7%）胃腔內(nèi)無(wú)明顯血凝塊遮擋，胃內(nèi)良好視野率明顯高于對(duì)照組（181/361，50.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=4.82，95%CI：3.34～6.95，P＜0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者胃內(nèi)良好視野率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of rate of satisfactory stomach visualization between the two groups

2.3.2 二次內(nèi)鏡檢查率 共有8 篇文獻(xiàn)[6-9，11-12，14，17]涉及此項(xiàng)指標(biāo)，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.480，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：對(duì)照組（73/280，26.1%）二次內(nèi)鏡檢查率明顯高于紅霉素組（37/279，13.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.42，95%CI：0.27～0.66，P＜0.05）。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者二次內(nèi)鏡檢查率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of secondary endoscopy rate between the two groups

2.3.3 輸血量 共有6 篇文獻(xiàn)[6-7，9-12]涉及輸血量指標(biāo)，但異質(zhì)性明顯（P＜0.01，I2=89%），進(jìn)行敏感性分析，剔除單一文獻(xiàn)[6]后，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.990，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：紅霉素組輸血量較對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.48，95%CI：-0.86～-0.10，P＜0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者輸血量比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of blood transfused volume between the two groups

2.3.4 檢查時(shí)間 共有7 篇文獻(xiàn)[6-7，9-11，13，16]涉及此項(xiàng)指標(biāo)，各研究間存在異質(zhì)性，經(jīng)過(guò)敏感性分析，異質(zhì)性無(wú)減少（P＜0.01，I2=96%）。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，紅霉素組內(nèi)鏡檢查時(shí)間有縮短的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.87，95%CI：-8.53～2.78，P＞0.05）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者檢查時(shí)間比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of inspection time between the two groups

2.3.5 住院時(shí)間 共有5 篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]涉及此項(xiàng)指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性較低（P=0.180，I2=36%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，紅霉素組住院時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.41，95%CI：-2.01～-0.80，P＜0.05）。見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者住院時(shí)間比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of hospital stay between the two groups

2.4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

各研究呈倒漏斗形圍繞中心線左右排列，漏斗圖未觀察到明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.8 Funnel plot of publication bias

3 討論

3.1 UGIB的急診內(nèi)鏡治療現(xiàn)狀

UGIB 是臨床常見(jiàn)的急重癥之一，每年約有25萬(wàn)～30萬(wàn)患者住院[18]。一項(xiàng)涉及61 067例患者的系統(tǒng)綜述[19]指出，UGIB 的死亡率保持在8.2%。采用急診內(nèi)鏡診斷和治療UGIB，是減少并發(fā)癥和降低死亡率的重要手段。要成功地控制出血，明確出血的來(lái)源至關(guān)重要。內(nèi)鏡檢查時(shí)，沖洗和抽吸雖然有助于清除胃內(nèi)殘留的血液和血凝塊，但是作用有限，大量血液及血凝塊覆蓋胃黏膜時(shí)，會(huì)明顯遮擋內(nèi)鏡視野，不能正確地識(shí)別出血病灶。

3.2 內(nèi)鏡檢查前給予紅霉素治療的有效性

人們提出了多種方法來(lái)解決內(nèi)鏡檢查時(shí)視野不清晰的問(wèn)題，檢查前靜脈注射紅霉素就是其中的一種。紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可作為胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑促進(jìn)胃竇和十二指腸的運(yùn)動(dòng)，有效地促進(jìn)胃排空[5]。有研究[6-7，9-10]證明，UGIB患者行內(nèi)鏡檢查前接受紅霉素治療，可以增加胃排空率，減少胃內(nèi)血凝塊，改善胃鏡檢查視野。然而，HABASHI等[17]證明，接受紅霉素治療的患者與未接受紅霉素治療的患者，胃鏡檢查視野之間沒(méi)有差異。ARDAKANI等[6]的研究顯示，紅霉素組可縮短內(nèi)鏡檢查時(shí)間和住院時(shí)間，減少二次內(nèi)鏡需要和輸血量。更具爭(zhēng)議的是，在輸血量方面，有文獻(xiàn)[7-9，11，13]認(rèn)為，是否接受紅霉素治療，結(jié)局無(wú)明顯差異。鑒于RCT 結(jié)果的多樣性，為客觀評(píng)價(jià)UGIB患者內(nèi)鏡檢查前給予紅霉素治療的有效性，筆者檢索了目前已發(fā)表的來(lái)自9個(gè)國(guó)家的RCT，并進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，UGIB 患者內(nèi)鏡檢查前給予紅霉素，治療效果明顯，可明顯減少胃內(nèi)殘留血凝塊，改善內(nèi)鏡檢查視野，這表明：紅霉素對(duì)即將接受急診內(nèi)鏡檢查的UGIB 患者是有用的。另外，其還可以降低二次內(nèi)鏡檢查率，減少輸血量，縮短住院時(shí)間，理論上這是合理的，也符合預(yù)期，考慮原因?yàn)椋号c首次內(nèi)鏡檢查，及時(shí)有效地明確出血病灶和控制出血有關(guān)。在內(nèi)鏡檢查時(shí)間方面，接受紅霉素治療組有縮短的趨勢(shì)，但差異不明顯。

3.3 本研究的局限性

3.3.1 胃內(nèi)良好視野的評(píng)判 該指標(biāo)是基于內(nèi)鏡醫(yī)師的判斷，存在一定的主觀差異，在不同的研究中，略有不同。

3.3.2 紅霉素治療的標(biāo)準(zhǔn)化 納入的研究中，紅霉素的劑量和輸注紅霉素與內(nèi)鏡治療的時(shí)間間隔沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，這可能是異質(zhì)性的來(lái)源之一。

3.3.3 內(nèi)鏡檢查時(shí)間 由于內(nèi)鏡醫(yī)師的操作習(xí)慣和技術(shù)嫻熟度的不同，導(dǎo)致各研究之間存在異質(zhì)性，采用敏感性分析未能發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，最終采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

3.3.4 紅霉素的劑量 紅霉素劑量在各研究中有所不同，從125～250 mg不等?？紤]到小劑量紅霉素（70 mg）已被證實(shí)能加速胃排空[20]，筆者認(rèn)為，紅霉素劑量對(duì)整體結(jié)果的影響較小。

綜上所述，急性UGIB 患者在內(nèi)鏡檢查前予以紅霉素治療，可以增加胃排空率，改善內(nèi)鏡檢查視野，同時(shí)降低二次內(nèi)鏡檢查率，減少輸血量，縮短住院時(shí)間，值得臨床應(yīng)用。