趙方圓，王春林

Floating-Harbor綜合征1例及生長(zhǎng)激素治療效果觀察

趙方圓，王春林

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科，浙江杭州 310001

Floating-Harbor綜合征（Floating-Harbor syndrome，F(xiàn)HS）是由編碼Snf2相關(guān)CREBBP激活蛋白（Snf2-related CREBBP activator protein，）基因突變引起的罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，可累及多個(gè)系統(tǒng)，由于缺乏確切的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測(cè)有助于FHS患兒的早期診斷，減少漏診、誤診，并早期干預(yù)，重組人生長(zhǎng)激素治療可改善患兒身高。本文報(bào)告1例基因突變所致FHS患兒，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床表型、基因變異特征和生長(zhǎng)激素治療效果觀察，為臨床醫(yī)生診治該病提供參考依據(jù)。

Floating-Harbor綜合征；基因；身材矮??；生長(zhǎng)激素

Floating-Harbor綜合征（Floating-Harbor syndrome，F(xiàn)HS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，由編碼Snf2相關(guān)CREBBP激活蛋白（Snf2-related CREBBP activator protein，）基因突變所致。FHS的主要臨床表現(xiàn)包括特殊面容（三角臉，眼睛深陷，鼻梁寬，鼻小柱低懸，人中短，嘴寬上唇薄等）和多系統(tǒng)受累（生后持續(xù)生長(zhǎng)遲緩、骨齡落后、智力及語(yǔ)言發(fā)育遲緩、骨骼畸形等）[1]。最早分別由Boston Floating醫(yī)院的Pelletier、Feingold（1973年）和Harbor General醫(yī)院的Leisti等（1975年）描述了這類(lèi)身材矮小、面容特殊的患者，因此命名為Floating-Harbor綜合征，也稱(chēng)為Pelletier-Leisti綜合征[2]。筆者搜索“萬(wàn)方” “知網(wǎng)”及“PubMed”數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索到基因變異FHS患兒100余例，其中我國(guó)14例，均為散發(fā)個(gè)例，因此FHS的確切發(fā)病率并不清楚。本文報(bào)告1例基因突變所致FHS患兒，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床表型、基因變異特征和生長(zhǎng)激素治療效果觀察，為臨床醫(yī)生診治該病提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

患兒，男，6歲1個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩5年余”于2013年12月至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科就診?；純?年前發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，年生長(zhǎng)速率不詳，身高小于同年齡、同性別兒童-2標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，），外院行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）峰值14.6ng/ml，于2011年11月至2013年8月予生長(zhǎng)激素治療，期間身高增加14cm，后自行停藥?；純合档?胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.9kg。智力及體格發(fā)育均落后于同齡兒，學(xué)習(xí)成績(jī)差。父親身高160cm；母親身高158cm。

患兒查體：身高95.5cm（-5），體質(zhì)量15kg（-3）。營(yíng)養(yǎng)不良貌，說(shuō)話(huà)口齒不清。頸短，舟狀顱，鼻小柱低懸。心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。脊柱稍側(cè)彎。睪丸G1期，陰毛PH1期。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、甲狀腺功能、微量元素、染色體、肝膽胰脾、心臟B超、頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）337ng/ml（+1）。骨齡：兩手腕骨化中心3/10。

診治經(jīng)過(guò)：停用生長(zhǎng)激素治療14個(gè)月，身高僅增長(zhǎng)4.3cm；2014年10月再次予重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治療，后定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、性發(fā)育情況及骨齡，見(jiàn)表1?；純褐委煹纳L(zhǎng)曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

表1 患兒生長(zhǎng)速率、性發(fā)育、骨齡及治療情況

圖1 患兒生長(zhǎng)曲線(xiàn)

為進(jìn)一步明確病因，經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：（2023）科研快審第（201）號(hào)]及家長(zhǎng)知情同意，抽取患兒及父母靜脈血2ml，進(jìn)行核心家系全外顯子測(cè)序（Trio-WES）。對(duì)基因組DNA文庫(kù)采用IDT The xGen Exome Research Panel v1.0全外顯子捕獲芯片，經(jīng)Illumina NovaSeq 6000系列測(cè)序儀（PE150）測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行高通量測(cè)序，測(cè)序數(shù)據(jù)經(jīng)生物信息學(xué)及臨床信息分析技術(shù)及數(shù)據(jù)庫(kù)注釋?zhuān)凑彰绹?guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（American Society for Medical Genetics，ACMG）指南對(duì)變異位點(diǎn)進(jìn)行致病性分析。發(fā)現(xiàn)患兒基因（NM_006662.3）第34外顯子存在1個(gè)雜合錯(cuò)義變異>（），第7330位核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶，導(dǎo)致該基因編碼的第2444氨基酸由精氨酸（Leu）變成一個(gè)過(guò)早的終止密碼子，父母均不攜帶該變異，該變異位點(diǎn)經(jīng)Sanger一代測(cè)序證實(shí)（圖2）。根據(jù)ACMG指南評(píng)級(jí)規(guī)則，基因>（）變異評(píng)定為“致病”（PVS1-S+PS2+PM2+PP5+PP3）。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，患兒最終診斷為FHS。

圖2 患兒及其父母SRCAP基因Sanger測(cè)序圖

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“Floating-Harbor綜合征” “Floating-Harbor syndrome” “”為關(guān)鍵詞，對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022年9月收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共檢索到33篇文獻(xiàn)。全世界共報(bào)道100多例該病患者，且多見(jiàn)于西方人群，我國(guó)僅有散在的14例。比較15例中國(guó)患兒的臨床特征基本相符，表現(xiàn)為身材矮小、骨齡落后、智力和語(yǔ)言發(fā)育落后、特殊面容（舟狀顱、長(zhǎng)睫毛、深邃眼睛、低位耳、低懸柱鼻、短人中、薄嘴唇）；并比較西方FHS患兒與中國(guó)15例FHS患兒的臨床表型相似性，結(jié)果顯示，三角臉、短人中、深邃眼睛、長(zhǎng)睫毛、低懸柱鼻、薄嘴唇和斜指兩組間差異顯著[3-4]。這些差異可能是由于種族差異，也可能是由于我國(guó)大多數(shù)患兒是通過(guò)全外顯子組測(cè)序診斷，而西方的大多數(shù)患兒最初是根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)確診。

截至2022年10月，人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（human gene mutation database）已報(bào)告58個(gè)致病變異。變異類(lèi)型包括移碼變異、無(wú)義變異及剪接位點(diǎn)變異[5-6]?；蜃儺惣袨榈?4外顯子2389和2748密碼子之間的無(wú)義或移碼變異，其中西方最常見(jiàn)的為>（.*），此變異已被多次報(bào)道。在既往的報(bào)道中，46%的患者攜帶該突變，且均為新生突變，本研究的病例也檢測(cè)到該突變，提示該突變?yōu)镕HS的熱點(diǎn)突變[7]；其次是.>（.*），還有報(bào)道3例集中在第33外顯子的終止突變（.>；.*、.>.*、.；.）[8-10]。

我國(guó)15例FHS患兒的基因突變位點(diǎn)全部集中在基因的第34外顯子，有6種不同的突變類(lèi)型，包括6/15.>（.）、5/15>（.*）、1/15.>（.）、1/15（.）、1/15>（.）、1/15（.*）。其中>（.）是我國(guó)FHS患兒的常見(jiàn)突變，>（.*）是第2個(gè)復(fù)發(fā)突變，與既往已報(bào)道的其他不同種族的FHS的基因變異位置多發(fā)生在第34外顯子（除3例在第33外顯子）的結(jié)論和熱點(diǎn)突變類(lèi)型相一致[11]。

3 討論

FHS為常染色體顯性遺傳病，由基因變異所致，多為散發(fā)病例，未發(fā)現(xiàn)種族相關(guān)性，發(fā)病率極低。FHS臨床表型多樣，其中特殊面容與多系統(tǒng)異常具有非常重要的診斷價(jià)值[7]。

FHS的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，最常見(jiàn)的臨床特征為身材矮小、骨齡落后、語(yǔ)言發(fā)育遲緩及特殊面容，大多數(shù)伴輕度智力障礙[11]；出生體質(zhì)量通常在第10百分位以下，生長(zhǎng)遲緩在生后的第1年比較明顯，身高通常在-6～-2；多數(shù)患者在6歲前骨齡都明顯落后。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的落后，骨齡明顯加快并達(dá)到正常水平[12]。語(yǔ)言發(fā)育遲緩是該綜合征的核心特征，尤其是表達(dá)性語(yǔ)言發(fā)育遲緩。特殊面容表現(xiàn)為舟狀顱，三角臉，眼睛深陷，長(zhǎng)睫毛，鼻梁寬，鼻小柱低懸，人中短，嘴寬上唇薄等。而且特殊的面部特征會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。如嬰兒期往往很難識(shí)別，隨著年齡的增長(zhǎng)，鼻子變得更加明顯，在童年后期，眼睛似乎沒(méi)有那么深。大多數(shù)伴有輕度智力障礙，其認(rèn)知功能的評(píng)估通常局限于輕度遲鈍，極少數(shù)伴有嚴(yán)重智力障礙[13]。

由于FHS的臨床表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，目前仍未完全明確FHS的基因型與臨床表型的相關(guān)性。Seifert等[7]研究表明發(fā)生在基因第33外顯子的無(wú)義突變，與第34外顯子變異的FHS患兒相比，其臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕微（只有輕微的語(yǔ)言遲緩，認(rèn)知及智力均正常）；也有研究與之截然相反，基因第33外顯子的無(wú)義突變與第34外顯子的無(wú)義突變或移碼突變之間，兩者臨床表型并無(wú)明顯差異[9]。但是，由于34以外的外顯子突變導(dǎo)致的FHS患者數(shù)量仍然較少（僅3例），因此很難觀察到FHS的基因型與臨床表型的相關(guān)性。

基因的最后兩個(gè)外顯子（33、34）的截?cái)嘧儺悓?dǎo)致FHS，但該基因位點(diǎn)以外的變異分子和表型結(jié)果目前尚不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道了1例發(fā)生在基因第18外顯子的移碼突變.（），表現(xiàn)為一種嚴(yán)重的表達(dá)性語(yǔ)言障礙，只能使用幾個(gè)單詞，中度的認(rèn)知缺陷和運(yùn)動(dòng)遲緩，但缺乏FHS常見(jiàn)的身材矮小和典型的面部特征，主要是三角臉和鼻梁寬。也有文獻(xiàn)報(bào)道1例發(fā)生在第5外顯子的從頭突變.，位于的保守區(qū)域，主要表現(xiàn)為擴(kuò)張性心肌病（左心房和左心室的擴(kuò)大）及語(yǔ)言發(fā)育障礙，腦部CT顯示雙側(cè)額、頂葉萎縮，大腦發(fā)育不良。位于已知FHS位點(diǎn)遠(yuǎn)端的截短變異并不會(huì)導(dǎo)致FHS，而會(huì)導(dǎo)致一種具有特定DNA甲基化特征的明顯神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為言語(yǔ)遲緩和智力殘疾，正常身高，輕微的面部畸形，自閉癥譜系障礙，嚴(yán)重的行為問(wèn)題和關(guān)節(jié)問(wèn)題，如運(yùn)動(dòng)過(guò)度和過(guò)早退化[5,13]。

由于該綜合征缺乏確定的實(shí)驗(yàn)室特征，診斷主要依賴(lài)于臨床表現(xiàn)，F(xiàn)HS的面部特征是該綜合征最具特色的表現(xiàn)，對(duì)診斷具有非常重要的價(jià)值。但隨著年齡的增長(zhǎng)，面部特征變得越來(lái)越不明顯，語(yǔ)言障礙、身高和骨齡的描述對(duì)精確診斷FHS同樣重要。由于FHS臨床表型的稀缺性和變異性使其臨床識(shí)別具有挑戰(zhàn)性，容易漏診、誤診，因此，應(yīng)盡早完善遺傳學(xué)檢查，明確診斷并及時(shí)治療[10]。

目前FHS尚無(wú)特效治療方法，主要是對(duì)癥支持治療，防止并發(fā)癥的發(fā)生。身材矮小是主要臨床表現(xiàn)之一，rhGH是主要的治療方法。本研究說(shuō)明FHS患兒在青春前期或青春期骨齡會(huì)明顯加速，提示骨齡明顯加速是FHS疾病發(fā)展的一部分。總結(jié)以往文獻(xiàn)，患者在不同的年齡和不同的開(kāi)始治療時(shí)間、不同的治療劑量、不同的療程，大多數(shù)患者增加了生長(zhǎng)速度，身高SD有改善，表明rhGH治療可改善FHS患兒線(xiàn)性增長(zhǎng)[12-16]。

綜上，F(xiàn)HS臨床表型的稀缺性和變異性使其臨床識(shí)別具有挑戰(zhàn)性，容易漏診、誤診，對(duì)于有特殊面容、語(yǔ)言智力發(fā)育落后、骨齡落后和身材矮小的患兒應(yīng)考慮FHS可能，并盡早完善遺傳學(xué)檢查，明確診斷并及時(shí)治療，防止并發(fā)癥的發(fā)生。且因不能排除FHS患兒父母為生殖細(xì)胞嵌合攜帶者可能，再生育時(shí)建議進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。

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（2023–03–13）

（2023–10–12）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.035

王春林，電子信箱：hzwangcl@zju.edu.cn