洪小梅

（墊江縣精神衛(wèi)生中心精神科，重慶 408300）

精神分裂癥陰性癥狀是造成患者不良結(jié)局的重要指征之一，其神經(jīng)生物學(xué)機制較為復(fù)雜，難以用一種生物學(xué)假說來解釋。目前除予以抗精神藥物治療外，非藥物治療在該疾病中也占據(jù)一定地位。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可通過體外線圈產(chǎn)生的高磁通量磁場變化對大腦特定區(qū)域進行刺激，其作為一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)已被廣泛用于抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病治療中[1-2]。在精神分裂癥的許多研究中，都將頻率、間隔時間等rTMS 參數(shù)作為治療效果的調(diào)節(jié)因素。BOER 等[3]強調(diào)了另一個關(guān)鍵的、經(jīng)常被忽視的影響rTMS 治療結(jié)果的因素——性別。在精神分裂癥的早期概念中已經(jīng)注意到該疾病的流行病學(xué)和臨床癥狀中存在一些性別差異，在許多認知測試中也證實存在性別差異，舒暢等[4]研究顯示，抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者對藥物的反應(yīng)性存在性別差異，這種性別差異是否會影響rTMS 的療效仍不清楚。基于此，本研究旨在探究rTMS 對精神分裂癥以陰性癥狀為主的不同性別患者的療效差異，為rTMS 的治療提供一定理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2021 年1 月至2022 年9月墊江縣精神衛(wèi)生中心收治的80 例精神分裂癥陰性癥狀患者的臨床資料，根據(jù)性別分組，男性40 例為男性組，女性40 例為女性組。男性組患者年齡20～53 歲，平均（42.26±7.35）歲；病程1～8 年，平均（4.65±1.68）年；受教育年限8～15 年，平均（11.25±2.02）年。女性組患者年齡20～55 歲，平均（42.98±7.44）歲；病程1～8 年，平均（4.77±1.76）年；受教育年限8～15 年，平均（11.32±2.10）年。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版（精神障礙分類）》[5]中精神分裂癥的診斷標準，且患者為陰性癥狀：情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙等；年齡20～60 歲；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分[6]＞ 76 分。排除標準：顱內(nèi)有金屬植入物或顱內(nèi)手術(shù)史；治療期間患有嚴重的軀體疾??；既往存在藥物濫用史；器質(zhì)性腦損傷史。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關(guān)要求。

1.2 治療方法兩組患者均進行利培酮、氯氮平及阿立哌唑聯(lián)合用藥并行rTMS 治療，①常規(guī)藥物方案。根據(jù)患者病情，口服利培酮片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20050160，規(guī)格：1 mg/片），起始劑量1 mg/次，1～2 次/d，1 周后增加至2～4 mg/d，2 周后增加至4～6 mg/d 后維持藥量，用藥最多不可超過10 mg/d；口服氯氮平片（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H32023125，規(guī)格：25 mg/片），起始劑量25 mg/次，2～3 次/d，后可按照患者病情逐漸增至200～400 mg/d，維持劑量為100～200 mg/d，用藥最多不可超過600 mg/d；阿立哌唑片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H20041506，規(guī)格：5 mg/片）口服，起始劑量10 mg/次，1 次/d，后按照根據(jù)個體的療效和耐受性情況逐漸增至30 mg/d，維持劑量為30 mg/d，用藥最多不可超過30 mg/d。②rTMS 治療方案。治療儀器：使用經(jīng)顱磁刺激治療儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司，鄂械注準20142091249，型號：YRD CCY- ⅢB）及配置的“8”字形線圈，頻率設(shè)置為1 Hz。刺激部位選取左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，強度設(shè)置為50%運動闊值，5 次/周，持續(xù)時間30 min/次，持續(xù)治療12 周。為了保證干預(yù)方法的一致性，盡可能排除干擾因素，保證研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量，由1 名工作經(jīng)驗豐富的專職治療護士進行操作，并于治療前及治療結(jié)束時進行血常規(guī)、生化系列及心電圖、腦電圖檢查。且治療期間嚴格要求患者避免服用除精神科對癥治療藥物以外的其他類型藥物。

1.3 觀察指標①臨床癥狀。治療前后，采用PANSS 中包括陽性癥狀（7 項）、陰性癥狀（7 項）、一般精神病理（16 項）3 個方面評估臨床癥狀，每項1～7 分，評分越高提示癥狀越嚴重。②血清生化指標。治療前后分別抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，以15 cm 半徑，3 000 r/min 轉(zhuǎn)速進行5 min 離心處理后，取上層血清，保存于-80 °C 冰箱中待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、白細胞介素-6（IL-6）水平。③社會功能。治療前后采用住院精神病人社會功能評定量表（SSPI）[7]評估社會功能，總分0～48 分，得分越低，提示社會功能越差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)K-S 法檢驗符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀比較與治療前比，治療后兩組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理評分均降低，且女性組低于男性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀評分比較(分，±s)

表1 兩組患者臨床癥狀評分比較(分，±s)

組別例數(shù)陽性癥狀陰性癥狀一般精神病理治療前治療后治療前治療后治療前治療后男性組4019.69±3.2617.77±4.02*29.68±4.6519.98±5.30*44.23±7.0341.26±6.25*女性組4019.25±3.6515.92±3.98*29.44±5.0216.28±4.98*44.26±6.9838.26±5.98*t 值0.5692.0680.2223.2180.0192.193 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 兩組患者血清生化指標比較與治療前比，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6 水平均降低，且女性組低于男性組；血清BDNF 水平均升高，且女性組高于男性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清生化指標比較( ±s)

表2 兩組患者血清生化指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；IL -6：白細胞介素-6。

組別例數(shù)TNF-α(ng/mL)BDNF(ng/mL)IL -6(ng/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后男性組4020.69±3.2615.37±4.22*19.68±4.6533.38±5.30*30.49±4.1323.31±5.09*女性組4020.61±3.3113.16±5.19*19.44±5.0236.28±4.98*30.51±4.1420.27±6.15*t 值0.1092.0900.2222.5220.0222.408 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者社會功能評分比較與治療前比，治療后兩組患者社會功能評分均升高，且女性組高于男性組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者社會功能評分比較(分，±s)

表3 兩組患者社會功能評分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)日常生活能力動性和交往情況社會性活動技能治療前治療后治療前治療后治療前治療后男性組406.44±1.328.35±1.02*11.68±2.3514.98±2.12*9.23±1.1111.26±2.25*女性組406.25±1.349.98±1.98*11.44±2.0216.44±2.28*9.26±1.2813.27±2.98*t 值0.6394.6290.4902.9660.1123.404 P 值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

現(xiàn)階段，rTMS 越來越多被應(yīng)用于精神抑郁癥、精神分裂癥幻聽等精神科學(xué)領(lǐng)域，同時在精神分裂癥陰性癥狀治療中亦開始成為研究熱點。大腦在結(jié)構(gòu)、細胞及網(wǎng)絡(luò)水平上的差異可能導(dǎo)致性別對精神分裂癥的易感性。另外，性激素水平在精神分裂癥的病理生理學(xué)中具有一定作用，可對功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平進行調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。目前關(guān)于rTMS 對精神分裂癥以陰性癥狀為主的不同性別患者療效分析較少。因此，本研究將精神分裂癥陰性癥狀患者的性別作為考察對象，分析rTMS 治療的療效差異。

rTMS 作為無創(chuàng)性物理療法，能在減輕患者生理、心理負擔(dān)前提下發(fā)揮相應(yīng)的物理治療效用。本研究選擇抗精神藥物作為基礎(chǔ)治療，在治療過程中根據(jù)患者實際情況使用典型或非典型抗精神病藥物，在此基礎(chǔ)予以rTMS 治療。磁場脈沖是rTMS 發(fā)揮物理治療作用的理論基礎(chǔ)，所產(chǎn)生的交變電磁可直達大腦深層組織，并形成交流電波，直接作用于腦細胞，從而促使細胞通透性，更順利地傳遞細胞內(nèi)外物質(zhì)；此外，rTMS 還可以通過諧振機制使大腦γ 共振活動進一步增強，以提高具有記憶、邏輯思維等高級認知活動，有助于觸發(fā)高級認知活動，進一步改善精神分裂癥癥狀。

為進一步分析rTMS 在不同性別患者中的療效差異，本研究從PANSS 各維度評分、血清生化指標及社會功能綜合評價，結(jié)果顯示，兩組患者治療后PANSS 量表、SSPI量表評分均較治療前有明顯改善，但在女性組中改善更為顯著，提示rTMS 的治療效果存在性別差異，具體而言，該結(jié)果提示女性更能在rTMS 治療中獲益更多。一項回顧性研究評估了接受rTMS 治療難治性抑郁癥患者的結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、運動閾值、刺激強度、每次療程的總脈沖數(shù)和療程總數(shù)這些變量中，性別對治療結(jié)果的影響最大[8]。由此說明，rTMS 的療效可能存在性別差異。在顱面解剖學(xué)方面，rTMS 線圈到皮質(zhì)目標的距離是影響治療效果的最重要的變量之一，對于給定的脈沖強度，相較于遠離頭皮位置的大腦區(qū)域（例如額極），靠近頭皮的皮質(zhì)區(qū)域（例如運動皮質(zhì)）接收到的電場更強。

BDNF 為神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元修復(fù)過程中具有重要地位，IL-6 及TNF-α 炎癥細胞因子能作用于中樞神經(jīng)細胞，促使機體腦內(nèi)系統(tǒng)發(fā)生紊亂，加重疾病，對患者社會功能造成不同程度的影響。本研究中，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6 水平均降低，且女性組均低于男性組；BDNF 均升高，且女性組高于男性組，提示女性患者在rTMS 治療中能夠更有效恢復(fù)大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能平衡，減輕機體炎癥水平。有研究顯示，精神分裂癥患者的海馬體積與疾病持續(xù)時間有關(guān)，認為男性在發(fā)病時相對于同性正常對照者而言海馬體積縮小，女性患者在疾病發(fā)作時則顯示出正常的海馬體大小[9]。在激素水平方面，低雌激素或男性相比，高雌激素時期或女性患者單次10 Hz 左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)rTMS 能誘發(fā)更高興奮性[10]。這些研究在神經(jīng)解剖學(xué)、激素水平上闡述了rTMS 療效性別差異的可能機制。

綜上，相較于男性精神分裂癥陰性癥狀患者，女性患者在rTMS 治療中更能獲益，臨床癥狀及社會功能改善、炎癥水平降低更明顯。本研究樣本量相對較少，仍需后期進一步擴大樣本量深入研究。