王 冰

（大連市甘井子區(qū)人民醫(yī)院康復科，遼寧 大連 116033）

中樞性神經病理性疼痛（CNP）指的是中樞神經系統(tǒng)結構病變或功能異常所致的神經病理性疼痛（NP），一項來自歐洲的研究資料顯示，一般人群中的NP 患病率高達8%[1]。根據損傷或解剖位置的不同，NP 可分為CNP（即因脊髓或腦的病變所致）和外周NP [包括糖尿病性神經病、神經損傷、面部疼痛、幻肢痛（PLP）、癌性疼痛及畸形]，最常見NP 包括腦卒中后疼痛、纖維肌痛綜合征、PLP、脊髓損傷（SCI）。疼痛癥狀的出現(xiàn)和加重通常在病變發(fā)生后的幾天內，除影響患者的睡眠、工作以及日常生活能力外，疼痛還會進一步引發(fā)一系列抑郁、焦慮等情感障礙。目前臨床公認的治療方案有藥物治療、神經調控技術、微創(chuàng)治療等，但藥物治療對于NP 效果并不顯著。微創(chuàng)方法則采用神經卡壓松解、錐體形成術、神經阻滯及椎間盤微創(chuàng)治療等方法針對引起疼痛的病因進行治療，針對受累神經微創(chuàng)治療包括：神經阻滯、射頻熱凝、神經毀損，但神經損毀會給患者帶來不可再生及修復的損傷。隨著科學技術的發(fā)展，侵入性電刺激（iES）作為一種有創(chuàng)的電刺激神經調控技術應運而生，然而在使用過程中慢慢發(fā)現(xiàn)此技術的缺陷，如在使用過程中電極埋置的相應位置會出現(xiàn)局部感染的情況、維修器械和替換零件成本高等問題，導致iES 難以在臨床持續(xù)改進和廣泛推廣[2]。經顱直流電刺激（tDCS）技術通過刺激患者大腦皮層，增強大腦皮質興奮性，進而改善患者下肢運動能力和認知功能，相比于非侵入性的經皮/經顱電刺激顯現(xiàn)出了其無創(chuàng)、安全性高、易操作等優(yōu)勢，并且臨床應用于各種腦功能障礙的康復治療中[3]。本文選取近些年的相關文獻進行研究分析，旨在探討tDCS 治療中樞性NP 的相關機制及臨床應用進展，現(xiàn)進行如下綜述。

1 CNP 發(fā)生的相關機制

1.1 中樞敏化中樞敏化是指傷害性刺激的輸入增強中樞神經系統(tǒng)感知疼痛反應的現(xiàn)象，發(fā)生在神經損傷背景下的中樞敏化是CNP 主要驅動因素。中樞敏化是由低強度的機械刺激或熱刺激引起，所以解除傷害性外周神經刺激的持續(xù)影響也是降低中樞敏化的關鍵點。神經系統(tǒng)的一個主要特征是其可塑性及可修改性，由于表達改變或蛋白質轉譯后狀態(tài)的改變反映出內在興奮性及隨著突觸傳遞改變而改變的活動性。在中樞神經系統(tǒng)的傷害感受回路中，神經元可塑性構成了中樞敏化，并通過放大疼痛，成為許多持續(xù)臨床疼痛狀態(tài)的主要潛在因素，不同形式的損傷不僅會導致疼痛來源的改變，更重要的是也會導致中樞水平的改變，所以接觸傷害性刺激的持續(xù)應用也是降低中樞敏化的關鍵點。有證據表明，在許多慢性疼痛情況下都存在中樞神經系統(tǒng)的過度興奮，故此需要在治療過程中增加對中樞敏化患者的脫敏策略[4]。在臨床治療過程中，醫(yī)師面對慢性疼痛患者時多數(shù)會關注疼痛周圍組織和結構病變，并進行治療，因為治療組織是簡單直接的且及時有效的方式，往往會忽略了中樞疼痛機制也是慢性疼痛中需要考慮的部分，因此當對中樞敏化機制進行了解后，會為臨床提供更多治療思路，如傳統(tǒng)治療中藥物治療已被證明能激活并抑制下行疼痛的控制，并能使中樞神經系統(tǒng)脫敏；外周作用藥物已經在臨床試驗中證明了具有通過減少外周輸入來減少中樞敏化的能力。

1.2 靜息膜電位調節(jié)理論膜電位是生物膜的一種關鍵特性，也是細胞傳遞信號的一種方式。膜電位是其功能的主要調節(jié)因子。目前tDCS 刺激技術在分子水平的作用機制尚未完全闡明，但研究已經了解到tDCS 刺激技術可以對膜電位進行一定程度的改變，即通過改變靜息膜電位調節(jié)大腦皮層的神經活性。有研究表明，這種改變對大腦皮質興奮性有一定的調節(jié)作用，這與CNP 鎮(zhèn)痛作用緊密相關，接受tDCS 刺激技術的陽性刺激后會使受試者脊髓動作誘發(fā)電位波幅短暫升高，使皮質的興奮性相對增高，而陰性刺激則能顯著降低受試者的脊髓動作誘發(fā)電位波幅，使皮質的興奮性相對降低，從而證實tDCS 刺激技術可通過對膜電位影響而改變皮質興奮性[5]。tDCS 刺激技術可以對丘腦異?；顒舆M行調節(jié)，在增加受試者感覺閾值的同時，進一步抑制其疼痛信號傳遞，起到鎮(zhèn)痛效果。背外側前額葉皮質參與調控疼痛的感知及加工情緒成分，陽極tDCS 刺激技術可影響疼痛形成的環(huán)節(jié)并形成環(huán)路，對大腦感知、加工疼痛的能力及負面情緒主觀反饋能力進行調節(jié)。tDCS 刺激技術可通過靜息膜電位超極化或者去極化來改變皮質興奮性從而參與疼痛的感知與形成。

1.3 阿片肽釋放理論內源性阿片肽是存在于人體內具有阿片樣作用的多肽物質的總稱，其參與了疼痛傷害性信號的調控。納洛酮是阿片類受體的相關拮抗劑，可以對非侵入性運動皮質刺激產生抵抗，使得內源性阿片系統(tǒng)調節(jié)顱腦功能起到鎮(zhèn)痛作用得以證實[6]。KNOTKOVA 等[7]研究中，對8 例難治性中樞性NP 受試者接受tDCS 后的阿片受體利用度進行檢測，結果顯示，應用tDCS 刺激技術后受試者前中扣帶皮層、導水管周圍灰質及小腦區(qū)的二丙諾啡結合能力明顯下降，有力地證實了前中扣帶皮層和導水管周圍灰質相關阿片受體結合力明顯改變與緩解中樞性NP 有明顯聯(lián)系。綜上所述，刺激皮層并參與疼痛處理的區(qū)域，在不影響主觀疼痛評級的情況下顯著降低術后阿片類藥物需求，因此在某些情況下，即使患者使用較少的阿片類藥物也能顯著降低疼痛程度。

1.4 其他突觸重塑理論認為CNP 源于認知系統(tǒng)內的適應性不良的可塑性變化序列，損傷或疾病會改變傷害性信號處理并影響軀體感覺系統(tǒng)，因此在沒有外界傷害性刺激的情況下也會感受疼痛，對無害和有害刺激的反應會增強。tDCS 刺激技術通過下調神經元靜息膜電位閾值，使N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受體功能產生極性 - 依賴性相關修飾，進而使神經突出重塑，增高或降低tDCS 刺激技術刺激皮質時所產生的興奮性[8]。

伴隨著時代進步，科技引領了腦血流技術及神經功能成像技術發(fā)展，tDCS 對大腦血流的調控及對神經功能的影響受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS 刺激技術可增加背外側前額葉皮質相應區(qū)域電極下的腦血流灌注，而陰極刺激則能降低脊髓動作誘發(fā)電位幅度，從而使M1 區(qū)血流量顯著下降[9]。傷害性疼痛感知系由脊髓神經傳導，經大腦前扣帶回皮層等高級皮質腦區(qū)處理及調控，這一理論證實tDCS 刺激技術原理可能與刺激增加了大腦前扣帶回皮層中神經元活性，從而對下行疼痛下調產生激活作用，進而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有關，因此大腦前扣帶回皮層可以作為一種新的中樞神經調節(jié)靶點用于臨床疼痛精準管理。

2 經顱直流電刺激技術的臨床應用

2.1 腦卒中后疼痛腦卒中患者病發(fā)后可出現(xiàn)CNP，其疼痛部位與大腦損傷部位的神經相呼應，而梗死區(qū)皮質反復去極化（去極化信號通過受損的皮質擴散到正常灌注的腦組織中）是導致梗死面積擴大的原因之一。當CNP 患者在疼痛區(qū)同時出現(xiàn)感覺喪失與超敏征時，往往提示出現(xiàn)傳入神經阻滯及神經元過度興奮性雙重結合病變。譚娟等[10]研究中通過分析CNP 患者治療4 周后不同刺激時間下自我疼痛感覺強度、疼痛區(qū)與對側區(qū)皮膚溫差、鎮(zhèn)痛效果及神經電活動的變化，發(fā)現(xiàn)tDCS 刺激技術能增加CNP患者大腦皮質層電活動，降低患側皮膚溫度，并具有鎮(zhèn)痛作用，且其療效與刺激時間成正比。BEA 等[11]研究中將14 例CNP 患者，隨機分為tDCS 組及假tDCS 組，并給予初級運動皮層持續(xù)陽極刺激20 min（2 mA），兩組患者均予相應干預3 周（3 d/周），證實tDCS 刺激技術能有效改善腦卒中后出現(xiàn)CNP 患者的感覺識別功能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在臨床康復治療方案中通過常規(guī)的運動療法治療、言語療法治療、手功能療法以使其進行功能康復，再增加tDCS 刺激技術既可以精確地探索腦活動的正常與異常，也可以選擇性地干擾某一特定皮質區(qū)域的正常活動以修復腦部因腦卒中而受損的神經環(huán)路，以更好恢復患者神經功能。盡管上述研究顯示tDCS 刺激技術對腦卒中后疼痛通過多方面發(fā)揮作用，但這種治療方式還面臨諸多挑戰(zhàn)，例如目前沒有明確指南性文件規(guī)定刺激區(qū)域及時長，這就使得這項技術還處于臨床探索階段，預示著該治療手段在臨床應用上具有更大的潛能，治療方式具有多元性。

2.2 幻肢痛PLP 是指在截肢術后或意外損傷失去特點身體部位后，缺失肢體產生的疼痛感覺異常即仍能感受到該部位存在疼痛或不適（類似電擊、刀割、撕裂、燒傷等）并且疼痛持續(xù)、呈陣發(fā)性加重。PLP 的病理機制被認為是由外周神經損傷產生的神經鞘瘤引起的異常放電（外周機制）、脊髓抑制作用減弱（脊髓中樞機制）、大腦皮質功能重組（大腦中樞機制）等多種因素誘發(fā)的[12]。故PLP雖在此前被歸類為外周性神經病理性疼痛，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)該病的機制也涉及中樞性機制。PLP 疼痛程度和頻率因人而異，其是一種急性傳入神經阻滯，是由于周圍神經損傷、脊髓損傷或臂叢撕脫引起，通過腦功能成像觀察PLP 患者患肢進行伴有不適感的自主運動時可以發(fā)現(xiàn)初級運動皮質、初級軀體感覺皮層、運動輔助區(qū)的激活，除此之外，還發(fā)現(xiàn)小腦、前扣帶皮質、后扣帶皮質的激活，因此運動感覺系統(tǒng)和疼痛處理相關的腦網絡系統(tǒng)紊亂也被認為是PLP 的潛在原因[13]。情感和心理因素也是引發(fā)PLP 的重要原因，患者失去身體部位可能會引發(fā)悲傷、焦慮等情緒，而這些情緒可能影響大腦對疼痛的感知和處理。關于中樞神經系統(tǒng)中患側肢體和健康一側肢體的異同，有學者做出了如下的相關試驗，已知兩側上肢同時運動時，一側上肢的運動模式會影響另一側上肢的運動模式，繼而使兩側上肢的運動向同一種模式轉化（如一只手畫三角形的同時另一只手畫圓，則會發(fā)現(xiàn)畫出來的三角形接近圓形），這種兩上肢協(xié)調運動的影響可以進行自主運動的患側上肢和另一側健康上肢的運動模式中觀察得到，但在無法進行自主運動的患者中不能被觀察到[14]。PLP 主要是由于初級軀體感覺皮層（S1）重組，其特征可能是肢體缺失感覺功能退化及身體其他部分代償性恢復。有研究發(fā)現(xiàn)，在S1/M1 缺失的手部皮層上使用興奮性tDCS 刺激技術的刺激方式可顯著緩解PLP，且治療效果持續(xù)長達1 周，拓寬了針對PLP 疼痛機制的理解，也為今后機制研究及臨床試驗設計開辟思路，即繼續(xù)刺激腦島于S2 區(qū)是否可以發(fā)揮更好的效果[15]。更重要的是，tDCS 不僅是緩解PLP 的一種治療方法，還能用來研究PLP 的神經機制，此觀點可以在基礎醫(yī)學領域繼續(xù)深挖，去探究tDCS 刺激技術是如何改變其神經傳導通路來發(fā)揮作用，建議未來采用更大樣本量且更嚴格的臨床試驗，并結合高分辨率的腦電圖（EEG）、功能性磁共振（fMRI）等大腦成像技術來驗證tDCS 對PLP 的緩解效果，且進一步研究其背后的神經機制。

2.3 纖維肌痛綜合征纖維肌痛綜合征是以肌肉關節(jié)疼痛、身體疲勞、認知功能障礙及情緒障礙的慢性彌漫性疼痛綜合征，其特征是由中樞神經系統(tǒng)功能障礙引起感覺輸入障礙的慢性疼痛綜合征，可能是由中樞敏化及疼痛相關的神經回路的適應不良可塑性引起的。最早臨床治療纖維肌痛綜合征常使用鎮(zhèn)痛藥，但運行一段時間后發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥存在治療局限性，并非治療該疾病有效的治療方法，因此KANG 等[16]基于該問題做出如下研究，對鎮(zhèn)痛藥產生耐藥性的纖維肌痛綜合征患者使用tDCS 刺激技術治療，治療結束后46 例參與者視覺模擬量表（VAS）疼痛評分與治療前比有明顯改善，后續(xù)證實持續(xù)治療36 d 或更久的治療周期的鎮(zhèn)痛效果更佳。SILVA 等[17]研究中使用Go/No-go 試驗測試了40 例患有纖維肌痛綜合征的患者，發(fā)現(xiàn)陽極位于左側的背外側前額葉皮質區(qū)可能會影響感覺辨別疼痛的處理路徑，從而誘導疼痛緩解，并提出背外側前額葉皮質接受刺激后觀察到的鎮(zhèn)痛效應部分歸因于一種間接抑制丘腦的活動。隨著大腦功能探測技術的成熟，從上述研究發(fā)現(xiàn)針對纖維肌痛綜合征患者來說刺激背外側前額葉皮質區(qū)域效果更顯著。盡管tDCS 刺激技術治療纖維肌痛綜合征的初步結果很有希望，但仍有治療有限、反應率低和耐受性差等問題需要解決。目前利用tDCS 刺激技術治療纖維肌痛綜合征的研究對象樣本量缺乏雙盲、多中心、對照試驗，數(shù)據表現(xiàn)出來異質性高，最佳刺激模式有待設計期待有多中心、大樣本量的RCT 研究進行循證醫(yī)學檢驗。

2.4 脊髓損傷SCI 是指在炎癥、外傷及腫瘤等多種因素作用下所導致的脊髓結構及功能損害，可出現(xiàn)損傷平面以下感覺、運動、括約肌及自主神經功能障礙等表現(xiàn)。目前臨床針對SCI 運動功能障礙多以康復治療為主，然而常規(guī)康復訓練存在起效慢，恢復時間長，成功率較低等缺陷，無法滿足患者治愈需求。tDCS 刺激技術能改變脊髓神經網絡興奮度，促進神經重塑，同時陽極tDCS 刺激具有能夠增強皮質興奮性，改善脊髓運動神經傳導，修復腦區(qū)結構功能最終能夠減輕運動功能障礙，所以基于這一問題，YEH 等[18]研究中選取了12 例SCI-NP 的患者，隨機分為試驗組與對照組，除了接受12 次刺激還配合連續(xù)4～6 周適當?shù)纳现\動，對于SCI-NP 試驗組在隨訪期間似乎表現(xiàn)出較慢的疼痛緩解趨勢，在一段時間的隨訪才有一定的效果顯現(xiàn)，這也在一定程度上給SCI-NP 患者帶來信心。該治療方案居家應用于SCI-NP 患者同樣具有可行性，并提出需要發(fā)展更加便攜、不依賴于家人及更簡易的電極定位的設備更新意見[19]。上述研究得出陽極tDCS 能保護中樞神經源性神經，縮短神經功能恢復時間，與等速肌力訓練提高受損部位的功能獨立性與提高患者的日常生活活動能力。雖然目前的機制研究與臨床指南顯示tDCS 刺激技術在治療SCI 疾病方面推薦指數(shù)不高，考慮其原因一是SCI 發(fā)生機制尚未完全研究清楚，二是還沒有大規(guī)模臨床設計觀測到可靠的治療效果支撐。

2.5 多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘疾病，是年輕人群中最常見的神經系統(tǒng)疾病。WORKMAN 等[20]進行了一項隨機雙盲對照交叉試驗，將陽極設置在患者M1 區(qū)，陰極設置在對側眶上，治療前后VAS 評分存在差異。RUDROFF 等[21]首次利用正電子發(fā)射斷層掃描技術（PET）來觀察MS-NP 的患者在接受tDCS 刺激技術治療前后丘腦活動的病例報告，研究結果表明：tDCS 刺激技術治療會引起丘腦中相互連接的大腦結構的功能性改變，且在改善疲勞、疼痛和認知癥狀方面作用明顯。tDCS 作為一種非藥物治療方法在改善多發(fā)性硬化癥癥狀方面具有吸引力，但其他治療方案仍然有限，制定出個性化神經解剖學的方案，并在實驗設計中引入網絡映射，可能有助于克服研究之間的可變性[22]。

3 小結與展望

tDCS 刺激技術越來越多地應用于臨床，未來應用前景廣闊。但僅僅局限于評估疼痛程度本身并不能全面了解疾病，仍應選擇從疼痛程度、性質、范圍、伴隨癥狀、疼痛對情緒影響、疼痛對生活的影響等相關量表來全面充分了解中樞性NP，且神經調節(jié)受刺激位置及強度等多因素的影響，加之大腦功能和疾病間存在復雜性，其在神經病理性疼痛領域的研究仍處于發(fā)展階段，未來仍需要更多高質量的臨床研究持續(xù)改進和優(yōu)化臨床治療方案，不斷地更新研究優(yōu)化tDCS刺激技術，繼而為患者提供更精準更可靠的tDCS 刺激技術方案，緩解患者軀體癥狀及心理痛苦，獲得更優(yōu)療效。