楊曉芬

1 病例資料

患者, 女, 年齡44 歲, 因“反復(fù)腰背部酸脹痛3+年,再發(fā)加重半個(gè)月”于2022 年3 月3 日就診, 患者訴3+年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛不適, 為酸脹痛, 時(shí)有雙側(cè)臀部脹痛, 疼痛尚可忍受, 伴間歇性肩部酸脹痛、頭暈頭痛不適, 間歇性雙膝關(guān)節(jié)疼痛不適, 呈酸脹痛, 雙膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)疼痛, 盤(pán)腿稍受限, 上下樓梯時(shí)疼痛, 呈隱痛, 感天氣變涼時(shí)疼痛加劇, 活動(dòng)稍受限。無(wú)尿頻、尿急、尿痛, 無(wú)惡心、嘔吐；無(wú)心悸、胸悶；無(wú)發(fā)熱、盜汗、消瘦。就診于外院, 予針灸、理療、輸液后好轉(zhuǎn)出院。本次入院癥狀：腰背部、頸肩、雙膝關(guān)節(jié)疼痛不適, 為酸脹痛, 時(shí)有雙側(cè)臀部脹痛, 疼痛尚可忍受。頭暈頭痛不適, 舌淡苔白, 脈弦緊。入院中醫(yī)診斷：痹病(寒濕入侵, 肝腎不足, 氣滯血瘀), 入院西醫(yī)診斷：①腰椎間盤(pán)突出；②腰椎退行性病變；③頸椎間盤(pán)突出；④脊椎退行性病變；⑤腦動(dòng)脈供血不足；⑥雙膝關(guān)節(jié)退行性變。

查體：體溫36.6℃, 脈搏76 次/min, 呼吸頻率20 次/min, 血壓(BP)：127/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般情況好, 發(fā)育正常, 神清；心率76 次/min, 律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音及心包摩擦音；腹部平軟, 全腹部無(wú)壓痛。

輔助檢查：顱內(nèi)多普勒：雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈、后動(dòng)脈動(dòng)脈血流速度減慢。頸部血管彩超：①雙側(cè)頸動(dòng)脈管壁稍毛躁；②雙側(cè)頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流速度減慢。頸椎CT：頸椎退行性變并C2～3椎間盤(pán)突出。腰椎CT：腰椎輕度退行性變并4～5 椎間盤(pán)突出。頭顱CT：未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)關(guān)節(jié)正側(cè)位：雙膝關(guān)節(jié)退行性變。

既往史：平素體健, 否認(rèn)“冠心病、糖尿病、高血壓”等慢性病史, 否認(rèn)“乙型肝炎”、“結(jié)核”等傳染病史,無(wú)手術(shù)外傷史, 無(wú)輸血史, 無(wú)藥物過(guò)敏史。

入院當(dāng)日中午予谷紅注射液20 ml(通化谷紅制藥有限公司)溶于200 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,用藥原因?yàn)楦纳颇X部循環(huán), 液體輸入50 ml 時(shí)于12:05突發(fā)呼吸困難, 胸悶、氣促、面色蒼白、乏力等癥狀,立即查看患者并告知上級(jí)醫(yī)師及科室成員, 患者表現(xiàn)為精神緊張、呼吸困難、口唇發(fā)紺, 血壓56/45 mm Hg,心率109 次/min, 呼吸頻率30 次/min, 考慮過(guò)敏性休克立即停止給藥, 予心電監(jiān)護(hù), 指脈氧監(jiān)測(cè)、低流量吸氧,立即建立雙側(cè)靜脈通道, 以0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注, 給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈推注(靜推),于12:10 予“鹽酸腎上腺素1 mg”肌內(nèi)注射及“地塞米松磷酸鈉注射液5 mg”靜推, 患者呼吸較前平緩, 呼吸頻率26 次/min, 心率100 次/min, 血壓77/56 mm Hg。于12:23 給予“地塞米松磷酸鈉注射液5 mg”靜推,患者于12:30 訴呼吸明顯得以改善, 無(wú)呼吸困難, 面色紅潤(rùn), 口唇無(wú)發(fā)紺, 查生命征：體溫36.8℃, 脈搏90 次/min, 呼吸頻率20 次/min, 心率90 次/min, 血壓100/70 mm Hg, 患者癥狀改善, 密切觀察患者病情情況。

初步診斷：過(guò)敏性休克(谷紅注射液可能性大)

患者用谷紅注射液前未輸注其他藥物。

2 討論

2.1 報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和報(bào)告類(lèi)型判斷 本例患者無(wú)藥物過(guò)敏史, 谷紅注射液的適應(yīng)證為腦血管疾病如供血不足、腦血栓、腦栓塞及腦出血恢復(fù)期；肝病、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的意識(shí)功能低下、智力減退、記憶力障礙等；還可用于治療冠心病、脈管炎等?；颊吣X動(dòng)脈供血不足用谷紅注射液符合該藥的用藥適應(yīng)證?；颊哂霉燃t注射液靜脈滴注前未使用其他藥物?；颊哂霉燃t注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液200 ml 靜脈滴注, 而谷紅注射液藥品說(shuō)明書(shū)的用法用量是靜脈滴注,10～20 ml 用5%或10%葡糖糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250～500 ml 稀釋后應(yīng)用, 稀釋比例為1∶25, 而本例患者的稀釋比例卻為1∶10, 明顯超出該藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的稀釋比例, 故不排除超濃度用藥引起過(guò)敏性休克的可能。靜脈滴注50 ml 后發(fā)生過(guò)敏性休克, 患者用谷紅注射液前未用其他藥物。該患者在靜脈滴注谷紅注射液50 ml 后出現(xiàn)不良反應(yīng), 符合用藥和不良反應(yīng)出現(xiàn)的合理時(shí)間關(guān)系；查閱患者所用谷紅注射液藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)載有過(guò)敏性休克, 且文獻(xiàn)檢索有過(guò)敏性休克的相關(guān)報(bào)道, 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則［1］關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為可能有關(guān)。根據(jù)《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于過(guò)敏性休克不良反應(yīng)判定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn), 患者用藥后發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)心血管系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)為血壓迅速下降,患者入院檢查血壓為127/79 mm Hg, 發(fā)生不良反時(shí)血壓降為56/45 mm Hg, 心率109 次/min, 同時(shí)伴有面色蒼白, 乏力, 呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)為呼吸困難(呼吸頻率30 次/min)、胸悶、氣促, 符合藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告過(guò)敏性休克的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 谷紅注射液導(dǎo)致過(guò)敏性休克機(jī)制分析 谷紅注射液為復(fù)方制劑, 主要成分為乙酰谷酰胺和紅花提取液,是一種中西藥復(fù)方制劑。雖然谷紅注射液引起變態(tài)反應(yīng)的病例少見(jiàn), 但谷紅注射液中的紅花提取液本身成分復(fù)雜, 含有鞣質(zhì)、酶、皂苷、角質(zhì)蛋白等多種大分子物質(zhì), 靜脈滴注后, 上述物質(zhì)作為抗原, 具有高度致敏活性, 易導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)［2］。乙酰谷酰胺單方制劑也有引起不良反應(yīng)的報(bào)告［3］, 嚴(yán)重者也可引起過(guò)敏性休克［4,5］。乙酰谷酰胺和紅花提取液的復(fù)方制劑一定程度上增加了不良反應(yīng)發(fā)生的幾率, 故臨床使用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者的用藥情況, 一旦發(fā)生不良反應(yīng), 應(yīng)積極搶救治療。

2.3 相關(guān)文獻(xiàn)分析 利用中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)檢索關(guān)于谷紅注射液引起休克的病例個(gè)案報(bào)告, 共檢索到過(guò)敏性休克報(bào)告3 例［6-8］, 分別為遲發(fā)型過(guò)敏性休克1 例, 速發(fā)型過(guò)敏性休克1 例, 過(guò)敏性休克1 例。①遲發(fā)型過(guò)敏性休克病例［6］：男, 42 歲, 用藥原因?yàn)檫^(guò)敏性紫癜, 連續(xù)用谷紅注射液4 d 未出現(xiàn)不良反應(yīng),第5 天靜脈滴注谷紅注射液20 min 后, 液體滴入60 ml時(shí), 患者出現(xiàn)面色蒼白, 四肢濕冷、出冷汗、心率增快,神志清楚, 血壓下降60/30 mm Hg, 診斷為藥物過(guò)敏性休克。本例連續(xù)用藥4 d 未出現(xiàn)不良反應(yīng), 第5 天出現(xiàn)上述癥狀, 起病迅速發(fā)展快。②速發(fā)型過(guò)敏性休克病例［7］：男, 65 歲, 糖尿病史25 年, 高血壓病史9 年,用藥原因?yàn)楦纳莆⒀h(huán), 11 月19 日11:18, 靜脈滴注生理鹽水250 ml+谷紅注射液 5 ml, 剩余液體量約為180 ml 時(shí), 患者出現(xiàn)周身不適、皮膚瘙癢、流鼻涕, 意識(shí)清楚, 無(wú)寒顫, 立即停用, 隨后患者出現(xiàn)面部潮紅、意識(shí)模糊、呼吸困難、眼瞼水腫、言語(yǔ)遲鈍、舌根發(fā)硬, 監(jiān)護(hù)示心率測(cè)不出, 血壓驟降至80/60 mm Hg, 出現(xiàn)昏迷?？紤]過(guò)敏性休克極有可能是谷紅注射液所致。③過(guò)敏性休克病例［8］：女, 47 歲, 用藥原因?yàn)楦纳颇X循環(huán), 14:07 開(kāi)始予谷紅注射液20 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml, 60 滴/min, 靜脈滴注；14:15 出現(xiàn)呼吸困難、頻繁打噴嚏、咳嗽咳痰、口唇發(fā)紺, 血壓85/50 mm Hg,全身皮膚發(fā)紫, 心率113 次/min, 立即停用, 予吸氧；14:20, 血壓77/47 mm Hg, 血氧飽和度72%, 呈進(jìn)行性下降, 考慮過(guò)敏性休克可能。利用CNKI 檢索關(guān)于與谷紅注射液所含成分紅花提取液相似紅花類(lèi)藥物制劑過(guò)敏性休克相關(guān)報(bào)道, 查詢時(shí)間2010 年之后文獻(xiàn)報(bào)道, 查到多例過(guò)敏性休克個(gè)案報(bào)道［9-15］。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果, 為控制藥品使用風(fēng)險(xiǎn),決定對(duì)紅花注射液說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂, 于2012 年8 月27 日發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于修訂紅花注射液說(shuō)明書(shū)的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注［2012］243 號(hào))增加警示語(yǔ)：本品不良反應(yīng)包括過(guò)敏性休克, 應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用, 用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治。以上說(shuō)明, 谷紅注射液所含成分紅花提取物存在導(dǎo)致過(guò)敏性休克的致敏因素, 谷紅注射液存在引起過(guò)敏性休克的可能。

2.4 臨床表現(xiàn)分析 有報(bào)道, 谷紅注射液不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間最短為5 min, 多數(shù)在用藥后30 min 以內(nèi)［16］, 本例患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間在輸入谷紅注射液50 ml 后,按照正常滴速(40～60 滴/min)估算大概在17～25 min 內(nèi),患者出現(xiàn)癥狀的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道相似。此外, 劉欣欣等［17］對(duì)303 例藥品不良反應(yīng)分析, 谷紅注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、皮膚及附件損害、心血管系統(tǒng)損害等, 臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、呼吸困難、胸悶、高熱、心悸等。本例患者用藥后出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、血壓下降等過(guò)敏性休克癥狀與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似。

2.5 應(yīng)對(duì)措施 針對(duì)谷紅注射液藥物本身存在的致敏性問(wèn)題, 以及近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)谷紅注射液的不良反應(yīng)分析［18-22］和紅花類(lèi)制劑的不良反應(yīng)分析［23-26］, 為減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生, 特別是嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生, 建議依據(jù)中醫(yī)理論進(jìn)行辨證施治, 選擇適宜的中成藥治療, 在使用谷紅注射液前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)紅花制劑過(guò)敏史和乙酰谷酰胺過(guò)敏史, 對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者慎用。使用過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的用法用量,避免超劑量、超濃度用藥, 嚴(yán)格控制輸液速度。在使用30 min 內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù), 發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)皮疹、呼吸困難、胸悶等不適癥狀建議立即停藥, 同時(shí)做好相應(yīng)急救措施。同時(shí)建議生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況和發(fā)生原因進(jìn)行深入研究分析, 從而進(jìn)一步提高該藥品臨床使用的安全性。