彭火平 余騰驊 孫正魁

根據(jù)2022年我國癌癥中心發(fā)布的癌癥數(shù)據(jù)表明,2016年我國乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤第一[1]。乳腺癌的治療是一種綜合治療,其中化學(xué)治療已被證明是最常用且最有效的治療手段之一,極大改善了患者的生存[2]?；煶Ｒ饜盒膰I吐(CINV),影響治療效果,重者甚至危及患者生命[3]。控制化療引起的惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)已成為臨床實踐中的一個主要問題[4]。目前臨床大多根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)推薦止吐方案為二聯(lián)或三聯(lián)止吐方案,常用藥物為5-HT拮抗劑、地塞米松及NK-1受體拮抗劑等,但并不能完全滿足臨床需求。 因此尋找新的治療方法解決臨床化療后嘔吐問題是非常有必要的。

中醫(yī)認為CINV在中醫(yī)里面屬于“反胃”“嘔吐”范疇,其發(fā)病原因常和毒邪侵犯有關(guān),抗腫瘤化療藥物為“毒邪”,毒邪侵犯脾胃等臟器,使臟器功能失去平衡,認為脾胃虛弱為CINV病理基礎(chǔ)[5]。中醫(yī)治療可以恢復(fù)器官平衡,實現(xiàn)止吐功能。近年來,中醫(yī)藥用于治療其它癌癥抗腫瘤藥物引起的CINV的研究日益增多,并取得了顯著療效,但在乳腺癌領(lǐng)域尚未全面開展。本研究通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻研究,以中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌CINV急性和延遲嘔吐的有效率為結(jié)果指標,對臨床隨機對照研究進行meta分析,為中西醫(yī)結(jié)合治療CINV應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻獲取途徑

相關(guān)文獻檢索主要通過中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang Data)、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library 和Embase數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為:乳腺腫瘤、中西醫(yī)結(jié)合治療、化療、嘔吐、隨機對照,英文檢索詞為:Breast Neoplasms、Drug Therapy、Vomiting、tcm wm therapy、randomized controlled trial。檢索時間限制為建庫日期起至2022年6月。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①隨機對照研究;②研究對象均符合乳腺癌化療后所致嘔吐,完善相關(guān)檢查后,無化療禁忌證,其乳腺癌類型,分期,年齡,種族,性別,所行化療周期不限;③治療組干預(yù)措施為中藥或者穴位刺激;④實驗組及對照組例數(shù)均不少于20例;⑤實驗組為中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)止吐治療,對照組為單純西醫(yī)止吐治療;⑥選用嘔吐分級根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物毒性反應(yīng)標準;⑦實驗組與對照組基線之間未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異;⑧明確結(jié)局指標有效率及其評估方法或未明確有效率評估方法但有根據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)標準分級的具體人數(shù)。

排除標準:①反復(fù)發(fā)表的文獻;②無法獲取全文;③對照組未明確西醫(yī)止吐治療措施,實驗組未明確具體中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)止吐治療方案;④數(shù)據(jù)不全、實驗設(shè)計不嚴謹、動物實驗或者細胞實驗等;⑤系統(tǒng)綜述、臨床病例、會議文獻等;⑥非臨床隨機對照實驗;⑦嘔吐診斷標準非WHO化療藥物毒性反應(yīng)標準。

1.3 結(jié)局指標

急性期嘔吐有效率及延遲期有效率:急性期嘔吐為化療過程中或后24小時內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐,而延遲期為化療后1～5天內(nèi)出現(xiàn)的嘔吐。嚴格依據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)標準定義嘔吐分級,0級(治愈)定義為無嘔吐;1級(顯效)定義為輕度嘔吐,1～2次/天;2級(有效)中度嘔吐定義為3～5次/天;3、4級(無效)定義為重度嘔吐,>5次/天,以治愈及顯效來計算有效率。

1.4 文獻篩選

根據(jù)納入和排除標準,通過ENDNOTE對搜索到的文獻軟件進行篩選。第一步先排除重復(fù)文獻,第二步通過仔細閱讀標題及摘要,排除與研究內(nèi)容無關(guān)的文獻,其余文獻通過認真閱讀全文,篩選符合要求的文獻。

1.5 資料提取

提取數(shù)據(jù)的基本信息如:作者姓名、出版年份、參與者的基本信息(年齡、性別、病例數(shù))、實驗組的干預(yù)措施、對照組的干預(yù)方法、統(tǒng)計方法和結(jié)果指標。所有文獻中的連續(xù)數(shù)據(jù)如年齡均以平均值±標準差的形式表示,分類數(shù)據(jù)如RR以發(fā)生頻率百分比的形式表示。所納入文獻中研究數(shù)據(jù)的收集及處理均由兩名研究人員完成。如果對數(shù)據(jù)處理有不同意見,可以通過協(xié)商或由第三方研究員協(xié)助確定。

1.6 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane隨機對照試驗的風(fēng)險偏好評估標準,本研究獨立評估了最終納入的實驗研究的方法學(xué)質(zhì)量。評價標準:①是否描述了隨機分配的具體方法;②分配方案是否隱藏;③是否使用雙盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;⑤報告結(jié)果是否有選擇性;⑥判斷其他偏差源。

1.7 統(tǒng)計分析

研究文獻中最終包含的數(shù)據(jù)根據(jù)Cochrane提供的RevMan5.3軟件進行處理和分析,其中,結(jié)果指數(shù)屬于第二類變量。相對風(fēng)險比(RR)用于表示效應(yīng)量,數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果用95%置信區(qū)間(CI)表示。為了確定是使用固定效應(yīng)模型還是隨機效應(yīng)模型,有必要測試所有實驗研究的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1和I2<50%時,這意味著實驗之間的異質(zhì)性沒有統(tǒng)計學(xué)意義,有必要使用固定效應(yīng)模型進行分析。否則,就意味著所包含的實驗之間存在顯著的異質(zhì)性,有必要找出異質(zhì)性的原因,并通過刪除相關(guān)文獻來處理它。通過制作漏斗圖分析所包含的數(shù)據(jù)是否有偏差。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

初檢出相關(guān)文獻40篇,刪除重復(fù)發(fā)表文獻7篇,摘要瀏覽后符合排除研究內(nèi)容不吻合或干預(yù)措施/對照措施不一致文獻1篇,排除實驗設(shè)計不符合、結(jié)局指標及診斷標準不一致后的文獻 22篇,最終10篇文獻被納入(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻資料

共納入702例觀察對象,中西醫(yī)結(jié)合組353人,西醫(yī)組349人均符合納入標準。詳細資料見表1。

表1 納入文獻基本資料

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

最終選入的10篇文獻均說明隨機方法,但只有4篇文獻描述了隨機方法為隨機數(shù)字表法,1篇為抽取A、B球法,其余未詳細介紹隨機方法。所有的納入的研究文獻均未說明分配隱藏及是否采用盲法。所有納入文獻數(shù)據(jù)完整且按照預(yù)定結(jié)局指標進行報告。文獻無報告偏倚,對納入文獻的質(zhì)量進行Cochrane 風(fēng)險評估,全部10篇文獻均達到中度偏倚風(fēng)險,在圖2中“+”表示達標,“-”表示未達標,圖3顯示方法學(xué)評估各項條目的所占比例統(tǒng)計圖。

注:其中“+”表示低風(fēng)險,“-”代表高風(fēng)險,“?”是未知風(fēng)險。

圖3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評估各項占比

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 急性期嘔吐療效 (1)異質(zhì)性檢驗:10篇被本次研究所納入的文獻[6-15],經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(圖4),I2=41%<50%,且Q檢驗的P=0.08<0.1,因此本次研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義,需要進行異質(zhì)性的查找。

圖4 急性期嘔吐異質(zhì)性檢驗

敏感性分析查找異質(zhì)原因:對本次的10篇文獻[6-15]進行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)許敬玲[9]有明顯異質(zhì)性,去掉該研究之后,余下的9篇文獻不存異質(zhì)性(I2=16%<50%,P=0.30>0.1),遂采用固定效應(yīng)進行meta分析。

固定效應(yīng)的meta分析:9個研究[6-8,10-15]匯總的RR值為1.73,95%置信區(qū)間為(1.49～2.00),且具有統(tǒng)計學(xué)意義,Z=7.22,P<0.05,提示中西醫(yī)結(jié)合治療的療效是顯著優(yōu)于單純西醫(yī)的。具體情況見以下森林圖(圖5)。

圖5 剔除異質(zhì)性之后的急性嘔吐期森林圖

(2)偏倚檢驗:通過繪制漏斗圖檢驗不同方法治療急性嘔吐期所納入文獻是否存在發(fā)表偏倚,從圖中(圖6)可以看到漏斗圖對稱,說明研究所納入文獻不存在發(fā)表偏倚。

圖6 剔除異質(zhì)性之后急性嘔吐期漏斗圖

上述結(jié)果表明,實驗組對于急性期嘔吐的療效是優(yōu)于對照組的。

2.4.2 延遲期嘔吐療效 (1)異質(zhì)性檢驗:一共有3篇文獻[7-8,14]的結(jié)局指標報告了延遲性嘔吐,經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(圖7),I2=66>50%,且Q檢驗的P=0.05<0.1,提示本次研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義,需要進行異質(zhì)性的查找。

圖7 延遲期嘔吐異質(zhì)性檢驗

敏感性分析查找異質(zhì)原因:對本次的3文獻進行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)陳虹等[14]研究對異質(zhì)性影響較大,去掉該研究之后再次進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果顯示余下的2篇文獻不存異質(zhì)(I2=18%<50%,P=0.27>0.1)。排除之后,其余異質(zhì)性不明顯,排除這1篇文獻后,方可用固定效應(yīng)進行meta分析。

固定效應(yīng)的meta分析:2個研究匯總的RR值為1.37,95%置信區(qū)間為1.06～1.77,且具有統(tǒng)計學(xué)意義,Z=2.38,P<0.05,提示實驗組的療效是顯著優(yōu)于對照組的。具體情況見圖8。

圖8 剔除異質(zhì)性之后延遲期嘔吐森林圖

(2)偏倚檢驗:通過繪制漏斗圖檢驗納入文獻是否存在發(fā)表偏倚,從圖9可以看到漏斗圖對稱,表明對于研究不同方法治療延遲期嘔吐所納入文獻不存在發(fā)表偏倚。

圖9 剔除異質(zhì)性后延遲期嘔吐漏斗圖

上述結(jié)果表明,實驗組對于延遲期嘔吐的療效是優(yōu)于對照組的。

3 討論

嘔吐是乳腺癌治療后主要的不良反應(yīng)之一,輕者會加重患者心理負擔(dān)及影響患者的治療,嚴重者則會導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡甚至死亡[16]。不管是西醫(yī)治療還是中醫(yī)治療,其目的都是想改善患者對于化療的耐受力,減輕其嘔吐程度,使患者順利完成治療,改善患者生存。目前針對不同致吐級別的化療方案,臨床多采用二聯(lián)或者三聯(lián)止吐方案如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑及NK-1受體拮抗劑等,但效果不穩(wěn)定。已有研究表明,中醫(yī)可通過疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)節(jié)氣血,祛邪扶正,使陰陽平衡,使臟腑調(diào)和,達到防治CIVN的目的[17]。中藥聯(lián)合西藥治療可顯著改善乳腺癌患者化療后嘔吐情況,有望成為一種新的治療方法。

從本次研究共納入10篇臨床試驗文獻可以看出,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥方案在總體上能有效治療化療所引起的嘔吐且優(yōu)于單用西醫(yī)治療。但由于未檢索到有關(guān)英文文獻,采納的原始研究文獻質(zhì)量不高,部分文獻研究中未描述“隨機”具體實施方法,使研究試驗結(jié)局可信度下降。因此需要更多高質(zhì)量的臨床試驗來進一步驗證和支持。本次大部分實驗研究樣本量較少,且患者自身導(dǎo)致嘔吐的危險因素未予以分析,因此應(yīng)對患者進行分析并進一步分類。