劉志炳,張東偉

(1.安徽中醫(yī)藥大學,安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230031)

生理情況下,人體腹腔內有少量液體對腸道蠕動起潤滑作用。病理狀態(tài)下,各種原因導致腹腔內液體的超過200 mL時,稱為腹水。惡性腹水多由于惡性腫瘤繼發(fā)腹腔和腹膜轉移而導致的,其往往預示疾病進展、預后差和生存期短?；颊咧形簧嫫趲字苤翑?shù)月不等,1年生存率小于10%[1]。大量惡性腹水會引發(fā)腹脹、腹痛、納差、惡心、胸悶、呼吸困難等癥狀,臨床上需要針對患者惡性腹水的原因進行綜合性治療。目前惡性腹水的治療方案以針對的病因的全身化療和針對局部病灶的腹腔灌注治療、深部熱療以及腹腔閉式引流、限鹽、利尿、營養(yǎng)支持等對癥治療。其中腹腔灌注治療根據(jù)藥物的可以分為灌注化療藥、中成藥、靶向藥等[2]。近幾年研究表明腹腔灌注順鉑和恩度對抑制惡性腹水的生成有一定的療效[3]。口服中藥湯劑對治療腹水、改善患者生活質量也發(fā)揮了積極作用[4]。鑒于此,研究主要研究溫陽行氣利水方聯(lián)合順鉑、恩度腹腔灌注治療脾腎陽虛型惡性腹水的臨床效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究觀察對象來自于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤一科2021年9月—2022年9月的住院病人,共70例。所有病例均被確診為惡性腹水,所有病例均符合納入標準及排除標準。按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組,各35例。對照組脫落2例,觀察組脫落1例。對照組和觀察組各1例脫落原因為拒絕治療,對照組另1例脫落原因為治療過程中口服其他中藥治療。對照組中,男、女患者分別為18例、15 例,年齡 41～83 歲,平均年齡(62.73± 10.73)歲。對照組中,男、女患者分別為15例、19例;年齡45～86歲,平均(64.74 ± 10.39)歲。2組患者的一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《內科腫瘤學》[5]和《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]中有關惡性腫瘤和惡性腹水的表述,確立西醫(yī)診斷標準如下:(1)原發(fā)灶或轉移灶經(jīng)組織學或細胞學確診為惡性腫瘤者。(2)B超或CT檢查提示存在中等量以上的惡性腹水(最大深度≥3cm)。(3)排除其他非腫瘤因素造成的腹水者。應同時具備上述3條標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 依照2007年《中醫(yī)惡性腹腔積液的診療指南(草案)》中脾腎陽虛證的診斷標準[7],患者表現(xiàn)為腹部脹滿,入暮更甚,食少納呆,肢冷浮腫,小便短少,大便稀薄,舌淡胖有齒痕,脈沉細無力。

1.3 納入標準 (1)符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷標準者。(2)近3月未進行未接受過腹腔內治療者。(3)KPS評分≥60分以上者。(4)患者年齡在18～90周歲,且生存期大于3個月。(5)簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 (1)不滿足上述納入標準者。(2)合并嚴重心肺、肝腎功能障礙、腹腔感染者。(3)合并有精神障礙疾病患者。(4)妊娠期或哺乳期婦女。(5)不能口服中藥者。

1.5 脫落、剃除標準 (1)研究過程中患者不能配合治療者。(2)患者治療中出現(xiàn)與所用藥物相關的嚴重不良反應者。(3)患者服藥過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。(4)患者依從性差,未按時服藥,或服用其他藥物治療,無法判定療效者。

1.6 治療方法 2組均在超聲引導下行腹腔穿刺置管引流術,連續(xù)3 d充分引流腹水,盡量排盡后,通過腹腔引流管緩慢注入利多卡因注射液0.1 g、地塞米松5 mg(以生理鹽水10 mL稀釋)、恩度60 mg(山東先聲生物制藥有限公司,國藥準字S200050088)、順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè),國藥準字H20040813)60 mg和10 mL生理鹽水,然后夾閉引流管。囑咐患者每15min緩慢變化體位,使藥物與腹膜充分接觸,1周1次,連續(xù)2周。21 d為1個療程,治療兩個療程。觀察組在對照組的基礎上口服溫陽行氣利水方,組成如下:附子10 g,干姜15 g,桂枝10 g,白術10 g,茯苓10 g,豬苓10 g,澤瀉10 g,薏苡仁20 g,黃芪30 g,人參10 g,厚樸10 g,大腹皮15 g,炙甘草10 g。每日1劑,早晚分服,連續(xù)服用兩個療程。中藥湯劑由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房代煎。兩個療程結束后記錄統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.7 觀察指標

1.7.1 生活質量評分變化 分別于治療前后采用KPS評分評價患者生活質量變化情況。

1.7.2 腹水控制效果評價 分別于治療前1 d和兩個療程治療結束后在平臥位下測量腹部液性暗區(qū)最大深度。

1.7.3 腫瘤標志物檢測 于治療第1 d,腹腔穿刺引流術后,通過引流袋留取腹水檢測腹水CA125、CA199、CEA含量。2個療程結束再次留取腹水檢測三者水平。

1.7.4 血清VEGF含量檢測 分別于治療前1 d和兩個療程治療結束后測量血清中VEGF含量。

1.7.5 不良反應監(jiān)測 記錄治療前后2組發(fā)生惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制情況。

1.8 療效標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中證候評分標準制定惡性腹水患者中醫(yī)證候積分標準,對患者治療前后腹部脹滿、食少納呆、下肢浮腫、小便短少、畏寒肢冷等癥狀按照無、輕中重度分別計0、1、2、3分進行量化積分。再根據(jù)治療前后中醫(yī)證候積分變化結果采用尼莫地平法來評價療效。證候積分減少率=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%。療效判定標準:臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥70%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥30%。無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。

1.9 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 23.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。滿足正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗,反之采用秩和檢驗。等級資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組生活質量比較 根據(jù)表1結果,治療前對照組和觀察組KPS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,對照組和觀察組KPS評分與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組治療后與對照組治療后的差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組KPS評分比較

2.2 2組中醫(yī)臨床療效和中醫(yī)證候積分比較 治療后5種癥狀均在一定程度的改善,治療組總有效率85.29%大于對照組總有效率63.64%。治療后,2組患者腹部脹滿、食少納呆、下肢浮腫、小便短少、畏寒肢冷的積分均低于治療前且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組治療后各癥狀與對照組治療后各癥狀差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 2組臨床療效比較

表3 2組中醫(yī)證候積分比較

2.3 腹水最大深度比較 治療前對照組和觀察組腹水最大深度比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后2組患者腹水最大深度均較治療前減少(P<0.05),且觀察組腹水最大深度減少的范圍大于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組腹水最大深度比較

2.4 腫瘤標志物比較 表5可知:治療前腹水CA125、CA199、CEA差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后三項指標均下降,治療組下降的程度較對照組明顯,且結果均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表5 治療前后2組腹水腫瘤標志物比較

2.5 血清VEGF含量 從表6可知:治療前患者血清VEGF含量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2組血清VEGF含量明顯下降,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組相比,治療組下降更明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表6 2組血清VEGF含量比較

表7 2組不良反應比較

2.6 不良反應 治療兩療程中,對照組出現(xiàn)胃腸道反應2例,肝腎毒性2例,骨髓抑制1例,不良反應發(fā)生率為15.20%(5/33)。治療組出現(xiàn)胃腸道反應3例,肝腎毒性1例,骨髓抑制2例,不良反應發(fā)生率為17.60%(6/34)。不良反應發(fā)生率相當,經(jīng)卡方檢驗,不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

惡性腹水是腫瘤轉移、疾病晚期的常見并發(fā)癥,其不僅影響了患者的生活質量,還加快了疾病的進程。順鉑屬于細胞周期非特異性藥物,是一個廣譜抗腫瘤藥物,用于多種實體腫瘤的治療,其通過與DNA產(chǎn)生鏈內式鏈間交聯(lián)抑制DNA合成達到抑制腫瘤生長的目的。腹腔灌注順鉑較全身化療可以提高腹腔內藥物的濃度,使化療藥物直接作用于腫瘤細胞,延長藥物代謝時間,增加藥物抗腫瘤的時間,減輕不良反應,達到減少惡性腹水生成的目的[9]。恩度是抗血管生成的分子靶向藥,恩度通過下調VEGF及其受體的表達,抑制血管內皮細胞的增殖和遷移并誘導血管內皮細胞凋亡,抑制腫瘤生長,從而抑制惡性腹水的形成。同時恩度也通過抑制血管和淋巴管新生,達到減少惡性腹水的形成的目的[10-11]。

中醫(yī)將惡性腹水歸于“鼓脹”的范疇,研究顯示惡性腹水以正虛為主,虛證中又以脾腎陽虛證最為多見[12],這也與臨床實際相符。臨床實踐發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤病人歷經(jīng)多次放化療、靶向或免疫治療后,身體元氣受損。元氣受損,氣的溫煦功能減弱,患者表現(xiàn)出畏寒肢冷、食少納呆等癥狀。元氣受損,氣的推動功能減弱,不能促進水液的正常代謝,患者則會出現(xiàn)下肢浮腫、小便短少等水液積聚體內。而其中又以先天之本的腎臟和后天之本的脾臟陽氣最易受損,故臨床患者常常表現(xiàn)為脾腎陽虛的證候。腎主水,是體內水液代謝的重要臟器,水液代謝雖依靠自身腎陽的氣化,也離不開脾陽的運化功能,故治療上應以溫脾腎之陽為本,行氣利水為標。不溫陽則行氣利水無力,不行氣利水則溫陽無功。方中附子、干姜溫腎助陽,暖脾抑陰,配合茯苓、白術補氣健脾,利水滲濕,配伍人參益氣健脾,補虛助陽,配合桂枝溫陽化氣行水。上6味將陽虛水泛證的真武湯、脾胃虛寒證的理中湯、中陽不足之痰飲的苓桂術甘湯思想寓于其中。正如如仲景所言,“痰飲者溫藥和之”。薏苡仁利水消腫,補中健脾,豬苓、澤瀉、利水滲濕,配合枳實、厚樸、大腹皮燥濕行氣寬中,黃芪補氣利水消腫,共奏行氣利水功效,則水濕之邪從下焦而去;炙甘草益氣健脾,補虛助陽、調和諸藥;全方共奏溫陽行氣利水之功效。本研究結果顯示,經(jīng)過兩個療程治療后,觀察組的KPS積分、中醫(yī)證候評分、腹水最大深度的改善均優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),表明口服溫陽行氣利水方聯(lián)合順鉑、恩度腹腔灌注可以減少脾腎陽虛型患者惡性腹水的生成、改善患者臨床癥狀,提高患者生活質量。

腫瘤標志物廣泛存在于細胞、血液或體液中,是判斷腫瘤生長情況、評估疾病發(fā)生發(fā)展、評價治療效果、預測腫瘤復發(fā)和預后的重要指標之一,多種腫瘤標志物聯(lián)合可以提高診斷的特異性和敏感性。因為腫瘤細胞在腹腔轉移和種植是惡性腹水形成的原因之一,也導致了腹水中腫瘤標志物的明顯升高。研究表明腹水中CA125、CA199、CEA很難進入血液而被代謝,所以腹水中腫瘤標志物水平的高低可作為反應惡性腹水程度的指標[13]。本研究顯示:治療前2組患者腹水中CA125、CA199、CEA含量相當,治療后2組腫瘤標志物含量均不同程度的下降,且觀察組高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明聯(lián)合中藥口服可以進一步降低腫瘤標志物水平。

VEGF 是一種具有參與腫瘤血管形成的糖蛋白,其通過酪氨酸激酶VEGFR-2和VEGFR-1受體相互作用增強血管內皮細胞生長活性,促進新生血管生成,新生的血管使得腹膜內微血管過濾面積增大,促進了惡性腹水的形成[14-15]。同時VEGF通過其自分泌因子作用于小靜脈產(chǎn)生強烈的高滲作用,其作用強度是組胺的50000倍。強烈的滲透作用導致多種血漿蛋白漏出,進一步加劇了惡性腹水的生成[16]。本研究顯示聯(lián)合口服溫陽行氣利水方可以在對照組的基礎上進一步降低血清VEGF水平,降低惡性腹水最大深度,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),這表明溫陽行氣利水方可以減少惡性腹水的生成。在不良反應方面,觀察組和觀察組的不良反應相當,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這表明溫陽行氣利水方的安全性是可靠的。

綜上所述,溫陽行氣利水方對脾腎陽虛證惡性腹水的病人療效可靠,可以改善患者的臨床癥狀,提高患者的生活質量;同時其也可以降低惡性腹水中CA125、CA153和CEA的水平和血清VEGF含量,減少惡性腹水生成;同時溫陽行氣利水方的不良反應較少,安全性良好,可以在臨床中應用。