胡媛媛,周佼佼,張蓓
(無錫市第九人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 無錫 214000)
宮頸癌是一種常見的女性惡性腫瘤,其病死率、發(fā)病率居高不下,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,其發(fā)病年齡趨于年輕化,給女性的生命健康帶來嚴(yán)重影響[1]。有研究指出,宮頸高危人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因[2]。絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退,雌激素水平降低,出現(xiàn)神經(jīng)功能紊亂、代謝障礙等改變,機體免疫功能逐漸衰退,增加了宮頸HPV感染風(fēng)險,絕經(jīng)后宮頸HPV感染若未能及時治療,極易引發(fā)宮頸癌,給患者的生命安全帶來巨大威脅[3]。因此,尋求一種安全可靠的治療方法阻斷疾病進展、清除宮頸HPV感染有重要的臨床意義。
目前,臨床上多采用雌激素治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染,其可有效補充機體缺失的雌激素,有效抑制炎癥反應(yīng),但單獨用藥作用效果有限[4]。保婦康栓為一種臨床上常見的中成藥,主要成分為莪術(shù)油,具有行氣破瘀、生肌止痛之功?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,保婦康栓具有抗細菌、抗病毒等作用[5]。大量研究證實,保婦康栓可改善宮頸HPV感染患者的臨床癥狀,療效確切,可提高HPV轉(zhuǎn)陰率[5-6],但目前用于絕經(jīng)后宮頸HPV感染的報道有限,且聯(lián)合雌激素是否可增強臨床療效尚不清楚。鑒于此,本研究選取89例絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者進行治療,現(xiàn)報道如下。
選取2019年2月—2022年7月無錫市第九人民醫(yī)院收治的絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者89例,按治療方法不同分為研究組(46例)和對照組(43例)。兩組患者年齡、生育次數(shù)、HPV感染類型構(gòu)成、病程比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(見表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),所有患者及家屬簽署知情同意書。
表1 兩組患者臨床資料比較
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合宮頸HPV感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②絕經(jīng)后女性。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并霉菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎等其他婦科疾??;②合并惡性腫瘤;③肝、腎功能嚴(yán)重障礙;④凝血功能障礙;⑤對本研究治療藥物過敏;⑥哺乳或妊娠期女性。
1.3.1 對照組 對照組接受雌激素治療?;颊哧幍烙媒Y(jié)合雌激素乳膏(國藥準(zhǔn)字H20051718,新疆新姿源生物制藥有限責(zé)任公司)0.5~2.0 g/d,將乳膏涂于外陰及陰道口周圍,然后以食指和中指將剩余的乳膏均勻涂抹于陰道內(nèi)壁。
1.3.2 研究組 研究組在對照組基礎(chǔ)上接受保婦康栓治療。睡前清洗會陰與外陰后給藥,將1或2粒保婦康栓(國藥準(zhǔn)字Z46020058,海南碧凱藥業(yè)有限公司,規(guī)格:1.74 g/粒)塞入陰道深處,1次/d。兩組均持續(xù)治療3個月,用藥期間避免同房,飲食清淡。
1.4.1 異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間 治療期間每6個月復(fù)查1次,每次復(fù)查間隔時間≥6月,在不區(qū)分HPV亞型的情況下,HPV-DNA載量<1.0 pg/mL為HPV轉(zhuǎn)陰[7]。記錄異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間。
1.4.2 臨床療效 治療后評估兩組臨床療效。所有高危HPV亞型轉(zhuǎn)陰為痊愈;≥1種高危HPV亞型轉(zhuǎn)陰為有效;高危HPV亞型均未轉(zhuǎn)陰為無效。總有效率=(有效+痊愈)例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。
1.4.3 炎癥因子 治療前后分別抽取患者4 mL空腹靜脈血,3 000 r/min離心15 min,半徑12 cm,分離血清,通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定白細胞介素-4(Interleukin-4,IL-4)、γ干擾素(Interferon-γ,IFNγ)、白細胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。
1.4.4 免疫功能 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL,采用NovoCyte D1040型流式細胞儀(杭州艾森生物有限公司)測定CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+水平。
1.4.5 液基薄層細胞學(xué)檢查(liquid-based cytology test,LCT)評分、宮頸炎癥評分 LCT檢測方法:患者取樣前1 d沒有性行為,取樣前3 d內(nèi)沒有陰道沖洗。通過宮頸刷取宮頸口鱗柱交界區(qū)樣本進行LCT檢查。上皮細胞病變?yōu)闊o病變;鱗狀細胞癌為重度病變;無明確意義的不典型鱗狀細胞、鱗狀上皮內(nèi)病變、不能排除高度鱗狀上皮內(nèi)流變的不典型鱗狀細胞為輕度病變;其余為中度病變。LCT評分[8]:按照重度、中度、輕度、無病變分別計為3、2、1、0分。宮頸柱狀上皮異位評分:按照重度、中度、輕度、無宮頸柱狀上皮異位分別計為3、2、1、0分。宮頸炎癥評分=宮頸柱狀上皮異位評分+LCT評分[6]。
1.4.6 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間瘙癢、發(fā)熱、局部灼燒感等不良反應(yīng)發(fā)生情況。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用t檢驗;計數(shù)資料以構(gòu)成比或率(%)表示,比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較,經(jīng)t檢驗,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),研究組均短于對照組。見表2。
表2 兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較(d,±s)
表2 兩組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比較(d,±s)
組別對照組研究組t 值P 值n 43 46異常分泌物持續(xù)時間16.25±3.96 9.41±2.78 9.481 0.000 HPV轉(zhuǎn)陰時間19.56±4.72 12.24±3.17 8.640 0.000
兩組總有效率比較,經(jīng)χ2檢驗,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.990,P=0.026),研究組總有效率高于對照組。見表3。
表3 兩組臨床療效比較 例(%)
兩組治療前后IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值比較,經(jīng)t檢驗,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),研究組治療前后IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值均高于對照組。見表4。
表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 (±s)
表4 兩組治療前后炎癥因子的差值比較 (±s)
組別n對照組研究組t 值P 值43 46 IL-4差值/(ng/mL)2.38±0.43 3.42±0.57 9.665 0.000 IFN-γ差值/(μg/L)2.16±0.32 3.34±0.48 13.548 0.000 IL-2差值/(μg/L)2.64±0.41 3.15±0.52 5.114 0.000 TNF-α差值/(ng/L)42.06±4.37 56.75±6.81 12.018 0.000
兩組治療前后CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+的差值比較,經(jīng)t檢驗,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),研究組治療前后CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+的差值均高于對照組。見表5。
表5 兩組治療前后免疫功能的差值比較 (%,±s)
表5 兩組治療前后免疫功能的差值比較 (%,±s)
組別n對照組研究組t 值P 值43 46 CD3+差值3.08±0.79 5.72±1.65 9.519 0.000 CD19+差值22.17±3.62 29.53±4.85 8.068 0.000 CD3+CD8+差值30.19±4.14 38.26±5.72 7.579 0.000 CD3-CD56+差值6.34±1.28 8.45±1.83 6.262 0.000
兩組治療前后LCT評分、宮頸炎癥評分的差值比較,經(jīng)t檢驗,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),研究組治療前后LCT評分、宮頸炎癥評分的差值均高于對照組。見表6。
表6 兩組LCT評分、宮頸炎癥評分比較 (分,±s)
表6 兩組LCT評分、宮頸炎癥評分比較 (分,±s)
組別對照組研究組t 值P 值n 43 46 LCT評分0.74±0.25 1.28±0.31 9.007 0.000宮頸炎癥評分2.21±0.42 2.97±0.56 7.204 0.000
兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,經(jīng)χ2檢驗,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=40.718,P=0.397)。見表7。
表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)
圍絕經(jīng)期女性雌激素水平明顯降低,生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加。SHEN等[9]調(diào)查1 060例絕經(jīng)后女性結(jié)果顯示,絕經(jīng)后女性高危型HPV感染風(fēng)險較高。另有研究表明,絕經(jīng)后HPV感染與pH值異常改變、陰道微生態(tài)失調(diào)關(guān)系密切[10]。由此可知,絕經(jīng)后女性面臨較高的宮頸HPV感染風(fēng)險,持續(xù)宮頸HPV感染會加速低度宮頸上皮內(nèi)瘤變惡化,從而增加宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險,因此采取積極的干預(yù)措施用于絕經(jīng)后女性宮頸HPV感染意義重大。目前,臨床上尚無特效藥物治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染,雌激素可恢復(fù)絕經(jīng)后宮頸HPV感染患者機體雌激素水平,但其單獨用藥難以滿足患者的需求[4],因此,尋求一種安全有效的藥物用于輔助雌激素治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染具有重要的臨床意義。
本研究中,研究組異常分泌物持續(xù)時間、HPV轉(zhuǎn)陰時間比對照組短,研究組總有效率比對照組高。分析其原因為雌激素能改善絕經(jīng)后女性陰道宮頸萎縮,有助于細胞成熟與上皮細胞增生,改善機體雌激素水平,促進HPV轉(zhuǎn)陰;保婦康栓可通過抑制TLRs/NF-κB通路,激活調(diào)控細胞侵襲、凋亡、增殖相關(guān)基因表達來提高HPV轉(zhuǎn)陰率。既往研究指出,保婦康栓聯(lián)合重組人干擾素α-2b可提高患者HPV轉(zhuǎn)陰率,臨床療效確切[11],與本研究結(jié)果類似。當(dāng)絕經(jīng)患者宮頸HPV感染時,機體會啟動一系列免疫應(yīng)答來清除HPV病毒。國外有研究指出,HPV能夠參與多種免疫信號通路,HPV感染在免疫反應(yīng)中扮演著重要角色[12]。HPV感染造成的免疫應(yīng)答主要包括體液免疫與細胞免疫,其中細胞免疫的關(guān)鍵成分為T淋巴細胞及其亞群組成,CD3+為成熟的T淋巴細胞,其表面的CD分子能夠依照表達不同分成CD8+、CD4+淋巴細胞,CD4+為啟動細胞免疫的重要分子,CD8+能夠執(zhí)行細胞免疫應(yīng)答[13]。根據(jù)分泌的細胞因子不同,CD4+能夠分成Th2、Th1,Th2型細胞因子可分泌IL-4等細胞因子,其可通過激活體內(nèi)漿細胞來參與B細胞的成熟、分化與增殖,有助于生成抗體,增強體液免疫應(yīng)答反應(yīng);而Th1型細胞因子可分泌TNF-α、IL-2、IFN-γ等細胞因子,Th1型細胞因子可參與細胞免疫反應(yīng)[14]。相關(guān)研究指出,在正常情況下,外周血Th1/Th2比值處于動態(tài)平衡,當(dāng)Th2細胞占優(yōu)勢時,會抑制細胞免疫,減少T細胞的抗腫瘤反應(yīng)[15]。有研究指出,CD8+可通過釋放顆粒酶與殺傷介質(zhì)穿孔素來參與靶細胞的裂解,通過誘導(dǎo)靶細胞的凋亡來清除體內(nèi)病原體[16]。在抗原作用下,CD19能夠轉(zhuǎn)化為漿細胞,分泌具有抗體特異性的免疫性球蛋白,如IgM、IgG等,從而調(diào)節(jié)體液免疫[17]。本研究中,研究組治療前后CD19+CD3+、CD19+、CD3+CD8+、CD3-CD56+、IL-4、IFN-γ、IL-2、TNF-α的差值均比對照組高。分析其原因可能為結(jié)合雌激素乳膏對陰道有一定的抗感染作用。這是因為雌激素可以使陰道內(nèi)的pH值保持在酸性,維持良好的益生菌群落,從而抑制病原菌的生長繁殖;并且雌激素還可以促使陰道黏膜上皮增生,增加黏膜厚度和黏液分泌量,提高陰道自我防御機制,減輕陰道受感染的風(fēng)險。保婦康栓可有效增強吞噬細胞的吞噬能力,有助于增強局部免疫反應(yīng),不僅能全面殺滅引起宮頸感染的病原微生物,而且有助于損傷黏膜或組織的修復(fù)和更新,促進糜爛面愈合,減輕炎癥反應(yīng),從而加速局部組織對HPV的清除,兩者聯(lián)合可發(fā)揮藥物的協(xié)同作用增強療效。既往研究指出,相比于雌激素單獨作用于萎縮性陰道炎,聯(lián)合保婦康栓治療效果更佳[18],與本研究結(jié)果類似。本研究中,研究組治療前后LCT評分與宮頸炎癥評分的差值更高,可能與雌激素聯(lián)合保婦康栓更有助于減輕宮頸炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究中,兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比無差異,提示雌激素聯(lián)合保婦康栓治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染安全性良好。
綜上所述,雌激素聯(lián)合保婦康栓治療絕經(jīng)后宮頸HPV感染療效確切,可加快HPV轉(zhuǎn)陰,改善患者免疫功能,減輕宮頸炎癥反應(yīng),且安全可靠。本研究仍存在一定不足之處,如樣本量較少、單中心研究等,故研究結(jié)論可能存在一定的偏倚,后續(xù)可增加樣本量進行多中心研究。