陸佳赟，尤忠，姜云云，宋明媚

（1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院 藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214000；2.無(wú)錫市第五人民醫(yī)院兒科，江蘇 無(wú)錫 214100）

新生兒黃疸是由血清總膽紅素升高引起的，臨床表現(xiàn)為皮膚、鞏膜和黏膜黃染，大多數(shù)新生兒生理性黃疸在出生后1～2周可自行消退，但也可因?yàn)槊庖吖δ艿拖碌壬蛇^(guò)量膽紅素積聚，導(dǎo)致病理性黃疸[1-2]。約60%足月和80%早產(chǎn)新生兒出生后第1周可出現(xiàn)病理性黃疸，這也是造成新生兒再次入院的常見(jiàn)原因之一[3-5]。藍(lán)光與藥物治療是新生兒黃疸較常用的治療方案，通過(guò)光療可將體內(nèi)過(guò)量膽紅素變?yōu)樗苄援悩?gòu)體排出，但患兒會(huì)出現(xiàn)皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)，不宜長(zhǎng)時(shí)間治療[6]。肝酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥是臨床治療新生兒黃疸的常用藥物，可通過(guò)提高未結(jié)合膽紅素、葡萄糖醛酸結(jié)合功能，降低血清膽紅素[7]。還原型谷胱甘肽屬于肽類制劑，具有加快膽紅素排出的作用[8]。還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥應(yīng)用于新生兒黃疸是否能夠進(jìn)一步增強(qiáng)臨床療效，尚鮮有報(bào)道。筆者采用臨床對(duì)照研究，分析上述2種藥物聯(lián)合治療新生兒黃疸的效果，以便分析其聯(lián)合治療的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月—2019年12月聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院收治的84例黃疸新生兒為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組42例。兩組性別構(gòu)成、胎齡、出生體重、身高、分娩方式構(gòu)成、出生日齡、總膽紅素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒臨床資料比較 （n =42）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合新生兒黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②單胎；③符合藍(lán)光治療指征。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性黃疸、生理性黃疸；②伴先天性心臟病、發(fā)育缺陷、遺傳綜合征等先天疾?。虎郯檠合到y(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、感染性疾?。虎軐?duì)本研究治療藥物過(guò)敏。

1.3 方法

兩組患兒均給予常規(guī)光療：遮蔽患兒雙眼、會(huì)陰、肛門，采用藍(lán)光溫箱（型號(hào)：SYL68YXK-7，北京海富達(dá)科技有限公司）照射，波長(zhǎng)設(shè)置為420～480 nm，每天持續(xù)照射4 h，照射3～5 d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用苯巴比妥片（國(guó)藥準(zhǔn)字H31022038，上海信誼藥廠有限公司），5 mg/（kg·次），2次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上再給予還原型谷胱甘肽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030001，山東綠葉制藥有限公司），0.6 g還原型谷胱甘肽加入100 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d。兩組均持續(xù)治療7 d觀察效果。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 光療及退黃時(shí)間 統(tǒng)計(jì)兩組患兒光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間（治療起始至黃疸臨床癥狀消失時(shí)間）。

1.4.2 肝功能 治療前、持續(xù)治療7 d后采集患兒清晨空腹靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀（AU5400型，美國(guó)貝克曼奧林巴斯公司）測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）水平。

1.4.3 臨床療效 ①痊愈：患兒治療后黃疸等臨床癥狀全部消退，TBIL等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍；②好轉(zhuǎn)：黃疸等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，TBIL等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善但未恢復(fù)至正常范圍；③無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[9]?？傆行?= 痊愈率 + 好轉(zhuǎn)率。

1.4.4 外周血細(xì)胞因子 治療前后采集患兒空腹靜脈血，分離收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin,TRF）、總膽汁酸（total bile acid,TBA）。

1.4.5 免疫功能 兩組治療前后，空腹抽取靜脈血，用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，F(xiàn)ACSCalibur型）檢測(cè)全血CD4＋、CD8＋，計(jì)算CD4＋/CD8＋。

1.4.6 藥物安全性 統(tǒng)計(jì)兩組治療期間皮疹、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間比較

兩組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間均低于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間比較 （n =42，±s）

表2 兩組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間比較 （n =42，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值光療時(shí)間/h 16.35±3.07 12.02±2.14 7.499 0.000皮膚退黃時(shí)間/d 5.19±0.82 4.36±0.75 4.840 0.000

2.2 兩組肝功能指標(biāo)的變化

兩組治療前后ALT、AST、TBIL的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組治療前后ALT、AST、TBIL的差值均高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的差值比較 （n =42，±s）

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的差值比較 （n =42，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值A(chǔ)LT差值/（u/L）8.88±1.03 13.87±1.69 16.340 0.000 AST差值/（u/L）16.27±2.14 20.85±2.43 9.167 0.000 TBIL差值/（μmoL/L）90.06±8.24 96.61±9.73 3.329 0.001

2.3 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.896，P=0.048）；研究組總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較 [n =42，例（%）]

2.4 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子的變化

兩組治療前后TRF、TBA的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組治療前后TRF、TBA的差值均高于對(duì)照組。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子的差值比較（n =42，±s）

表5 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子的差值比較（n =42，±s）

組別對(duì)照組研究組t 值P 值TRF差值/（g/L）0.32±0.05 0.61±0.09 18.254 0.000 TBA差值/（μmoL/L）16.76±2.01 20.05±2.46 6.712 0.000

2.5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)的變化

對(duì)照組、研究組治療前后CD4＋/CD8＋的差值分別為（0.16±0.03）、（0.27±0.05），經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.226，P=0.000）；研究組治療前后CD4＋/CD8＋的差值高于對(duì)照組。

2.6 兩組藥物安全性比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.156，P=0.693）。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 [n =42，例（%）]

3 討論

膽紅素具有潛在神經(jīng)毒性，過(guò)量膽紅素可導(dǎo)致不可逆腦損傷[10-11]。新生兒黃疸篩查是臨床常規(guī)醫(yī)療措施，嚴(yán)重新生兒黃疸的總體風(fēng)險(xiǎn)有所下降，但新生兒黃疸發(fā)生率仍較高[12]。目前綜合治療逐漸被臨床用于治療新生兒黃疸，本研究基于常規(guī)光療，給予新生兒黃疸還原型谷胱甘肽、苯巴比妥，觀察臨床療效，以期為臨床治療新生兒黃疸提供參考。

本研究結(jié)果顯示，研究組光療時(shí)間、皮膚退黃時(shí)間低于對(duì)照組，研究組總有效率高于對(duì)照組，提示還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可增強(qiáng)治療效果，縮短光療時(shí)間，促進(jìn)黃疸消退。苯巴比妥作為肝酶誘導(dǎo)劑可通過(guò)誘導(dǎo)更多肝細(xì)胞微粒體產(chǎn)生，促進(jìn)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶生成，從而增加肝臟代謝膽紅素的能力，降低血清膽紅素水平，此外苯巴比妥也可通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白合成及增加肝細(xì)胞膜通透性，提高肝細(xì)胞結(jié)合自由膽紅素的功能；還原型谷胱甘肽為三肽類化合物，其可通過(guò)激活巰基酶將黃疸患兒體內(nèi)未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)移至微粒中，并與葡萄醛酸相互作用，促進(jìn)膽紅素排出；筆者推測(cè)還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可更全面促進(jìn)體內(nèi)未結(jié)合膽紅素排出，從而增強(qiáng)療效。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后ALT、AST、TBIL的差值均高于對(duì)照組，說(shuō)明還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可改善肝功能，筆者推測(cè)可能與體內(nèi)未結(jié)合的膽紅素排出有關(guān)。TRF主要在肝細(xì)胞內(nèi)合成，可運(yùn)載消化道吸收的鐵、紅細(xì)胞降解的鐵，在新生兒黃疸等肝部疾病發(fā)生時(shí)可出現(xiàn)TRF降低，其表達(dá)與新生兒黃疸病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。肝臟是膽汁酸合成的主要部位，新生兒黃疸患兒因肝細(xì)胞損傷、肝細(xì)胞膜功能及結(jié)構(gòu)改變，造成膽汁合成障礙，致使外周血中TBA異常升高[13]。本研究中研究組治療前后TRF、TBA的差值高于對(duì)照組，提示還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可改善外周血TRF、TBA表達(dá)，筆者推測(cè)研究組TRF、TBA水平改變更明顯可能與其療效更佳有關(guān)。劉蕾[14]的研究結(jié)果顯示，新生兒黃疸患兒外周血TBA異常升高。新生兒免疫體系未完全發(fā)育，免疫功能低下，免疫系統(tǒng)抑制炎癥因子分泌、炎癥因子反應(yīng)、致病菌入侵功能減弱，膽紅素可抑制人體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能，T細(xì)胞增殖、分化功能降低，抑制細(xì)胞免疫功能。本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后CD4＋/CD8＋的差值高于對(duì)照組，提示還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可改善其免疫功能，筆者推測(cè)還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥促進(jìn)其體內(nèi)膽紅素代謝功能，避免因黃疸造成的單核細(xì)胞凋亡，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞要群平衡，進(jìn)而改善患兒的免疫抑制作用。LI等[15]的研究結(jié)果顯示，新生兒黃疸患兒免疫功能低下，治療后可改善其免疫功能。袁立等[16]研究指出，新生兒黃疸患兒有效治療后CD4＋/CD8＋明顯提升。韋艷等[17]的研究結(jié)果表明，還原型谷胱甘肽可改善晚期惡性腫瘤患者免疫功能。兩組治療期間不良反應(yīng)輕微，治療方案安全可靠。

綜上所述，還原型谷胱甘肽聯(lián)合苯巴比妥治療新生兒黃疸可增強(qiáng)療效，縮短光療時(shí)間，促進(jìn)黃疸消退，改善肝功能、TRF、TBA及免疫應(yīng)答功能，且安全性良好。本研究樣本量有限，后期仍需針對(duì)不足之處開(kāi)展多中心研究，并開(kāi)展更多臨床與基礎(chǔ)研究以佐證本研究結(jié)論。