葉露，李之珺，高緒杰，李緒斌，劉海威，葉兆祥*

1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射科，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；2.飛利浦（中國(guó)）投資有限公司，北京 100600；*通信作者 葉兆祥 yezhaoxiang@163.com

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)病和死亡人數(shù)均高于大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家[1]，手術(shù)和化療是最有效的治療手段。影響胃癌治療、預(yù)后的相關(guān)因素包括病變大小、浸潤(rùn)深度、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度與Lauren分型等[2]。目前胃癌確診主要依靠有創(chuàng)檢查如胃鏡活檢或術(shù)后病理，但由于取材位置和數(shù)量有一定局限性，容易出現(xiàn)誤差，治療前提供無(wú)創(chuàng)、有效、定量的影像診斷，對(duì)指導(dǎo)臨床決策具有重要意義。目前關(guān)于胃癌組織學(xué)分化的影像學(xué)研究多依據(jù)腫瘤在傳統(tǒng)CT的形態(tài)學(xué)特征及相關(guān)參數(shù)。光譜CT不僅成像快速、輻射劑量低，還可通過(guò)后處理提供虛擬單能級(jí)圖像、碘密度（iodine concentration，IC）及有效原子序數(shù)（effective atomic number，Z-eff）等多種光譜參數(shù)進(jìn)行定量分析[3]，在腫瘤術(shù)前診斷中具有廣泛的應(yīng)用前景，但目前對(duì)于40 keV低能級(jí)和Z-eff評(píng)估胃癌分化程度及Lauren分型的研究較少，特別是利用Z-eff評(píng)估Lauren分型的研究少見(jiàn)。本研究擬通過(guò)對(duì)胃腺癌光譜CT圖像中各光譜參數(shù)進(jìn)行測(cè)定，評(píng)估、探討其對(duì)于病理分化程度及Lauren分型的診斷價(jià)值，以期為臨床選擇治療方案和評(píng)估預(yù)后提供更有價(jià)值的參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年10月—2021年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的134例胃癌的臨床及影像資料。男97例，女37例；年齡30～82歲，平均（60.94±9.80）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前未行任何放療、化療、靶向及免疫治療等；②檢查后1周內(nèi)行手術(shù)治療并獲得病理分型、分期及分化程度；③病理診斷為T2～T4期；④圖像質(zhì)量符合診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶過(guò)小或顯示不清導(dǎo)致無(wú)法測(cè)量；②CT增強(qiáng)檢查禁忌證。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批（Ek2020125），豁免患者知情同意。

1.2 檢查方法 使用雙層探測(cè)器光譜CT（IQon Spectral CT，Philips）行上腹平掃及增強(qiáng)檢查。檢查前禁食8 h，飲水800～1 000 ml。患者取仰臥位，掃描范圍從膈頂至左腎下極水平或盆腔，掃描參數(shù)：準(zhǔn)直器寬度64 mm×0.625 mm，管電壓120 kV，管電流采用自動(dòng)智能mAs調(diào)控技術(shù)（78～145 mAs），X線管轉(zhuǎn)速0.5 s/周，螺距0.969，層厚、重建厚度均為1.5 mm，層間距0.5 mm。經(jīng)肘前靜脈注射碘海醇（300 mg/ml），劑量1.5 ml/kg，速度2.8～3.0 ml/s，注射后25～30 s、50～60 s、120 s行動(dòng)脈期（arterial phase，AP）、靜脈期（portal venous phase，PP）與平衡期掃描。

1.3 光譜參數(shù)定量分析方法 掃描后在Philips IntelliSpace Portal v6.5星云光譜工作站對(duì)AP和PP光譜基圖像進(jìn)行后處理，生成單能級(jí)圖像、IC圖像及Z-eff圖像。由2名具有3年及5年以上經(jīng)驗(yàn)的放射科初級(jí)及中級(jí)醫(yī)師閱片，選取腫瘤顯示最大層面勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），軟件自動(dòng)生成40 keV低能級(jí)CT值（CT40keV）、IC、Z-eff值，所有測(cè)量重復(fù)3次取平均值。為減少因?qū)Ρ葎┳⑸浼皰呙鑵?shù)產(chǎn)生的誤差及循環(huán)時(shí)間、血容量引起的個(gè)體差異，在IC測(cè)量時(shí)選取腫瘤同層面腹主動(dòng)脈的IC為標(biāo)準(zhǔn)參考值，計(jì)算病變IC值/主動(dòng)脈IC值，得到標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，nIC）。所有ROI直徑＞病灶厚度1/2，面積20～30 mm2，避開(kāi)血管、壞死、囊變及周圍脂肪。

1.4 病理分析

1.4.1 分化程度 ①高分化腺癌：惡性程度低，多排列成柱狀，細(xì)胞異型性不明顯，核分裂少見(jiàn)，腺管及腺泡結(jié)構(gòu)清晰；②低分化腺癌：惡性程度高，成片狀或?qū)嵸|(zhì)狀排列，僅存在灶性腺樣結(jié)構(gòu)或黏液分泌，細(xì)胞異型性明顯，核分裂多見(jiàn)；③中分化腺癌：病理表現(xiàn)介于以上兩者之間。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果將中分化及高分化胃癌分為中高分化組46例，低分化組胃癌88例。

1.4.2 Lauren分型[4]①腸型：腫瘤病灶內(nèi)可見(jiàn)腺管樣結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞成柱狀，可見(jiàn)腸上皮化生；②彌漫型：病灶內(nèi)無(wú)腺管結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞散在呈彌漫性生長(zhǎng)；③混合型：腫瘤病灶內(nèi)可見(jiàn)腺管結(jié)構(gòu)及彌漫分布的癌細(xì)胞，各成分所占比例≥5%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3組比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)，兩兩比較采用Nemenyi檢驗(yàn)。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用Medcalc 15.6.1軟件計(jì)算曲線下面積（AUC），評(píng)價(jià)診斷效能，確定最佳診斷閾值，使用Delong檢驗(yàn)比較AUC的差異，再進(jìn)行二元Logistic回歸分析，得到低分化胃癌和Lauren分型彌漫型胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌分化程度

2.1.1 低分化組與中高分化組比較 低分化組胃癌動(dòng)、靜脈期各光譜參數(shù)值均高于中高分化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1及圖1、2。

表1 低分化組與中高分化組胃癌動(dòng)、靜脈期光譜參數(shù)比較

圖1 男，64歲，胃癌。胃竇及胃體下部胃壁增厚并明顯強(qiáng)化，動(dòng)脈期測(cè)量病灶CT40 keVAP 150.0 Hu（A）、ICAP 1.23 mg/ml、nICAP 0.18（B）、Z-effAP 8.03（C）；靜脈期測(cè)量病灶CT40 keVPP 259.4 Hu（D）、ICPP 2.53 mg/ml、nICPP 0.47（E）、Z-effPP 8.61（F）；術(shù)后病理（G）為中分化腺癌，Lauren分型為腸型（HE，×100）

圖2 男，42歲，胃癌。胃小彎側(cè)胃壁增厚并明顯強(qiáng)化，動(dòng)脈期測(cè)量病灶CT40 keVAP 202.8 Hu（A）、ICAP 1.95 mg/ml、nICAP 0.25（B）、Z-effAP 8.35（C）；靜脈期測(cè)量病灶CT40 keVPP 394.9 Hu（D）、ICPP 4.15 mg/ml、nICPP 0.87（E）、Z-effPP 9.26（F）；工線術(shù)后病理（G）為低分化腺癌，Lauren分型為彌漫型（HE，×100）

2.1.2 ROC曲線及Logistic回歸分析 對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)繪制ROC曲線（圖3），各參數(shù)AUC及診斷閾值見(jiàn)表2。nICPP的AUC最大為0.786，與CT40keVPP及Z-effPP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.071、2.257，P＜0.05）；與其余參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。當(dāng)診斷閾值為0.52時(shí)，診斷低分化胃癌的敏感度為62.5%，特異度為80.4%。nICPP為診斷低分化胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=0.005，95% CI 0.000～0.469，P=0.022）。

表2 各光譜參數(shù)診斷低分化胃癌的AUC及診斷閾值

圖3 各光譜參數(shù)診斷低分化胃癌的ROC曲線

2.2 胃癌Lauren分型

2.2.1 不同Lauren分型組間比較 根據(jù)術(shù)后Lauren分型結(jié)果分組，彌漫型43例（32.09%），其中低分化型41例（95.35%）、中高分化型2例（4.65%）；混合型45例（33.58%），其中低分化型27例（60.00%）、中高分化型18例（40.00%）；腸型46例（34.33%），其中低分化型20例（43.48%）、中高分化型26例（56.52%）。

動(dòng)脈期彌漫型、腸型和混合型胃癌的各光譜參數(shù)值依次減小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）；靜脈期彌漫型、混合型和腸型胃癌的各光譜參數(shù)值依次減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腸型和混合型胃癌間各光譜參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05），混合型及彌漫型胃癌僅nICPP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腸型及彌漫型胃癌靜脈期各光譜參數(shù)值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3及圖1、2。

2.2.2 ROC曲線分析評(píng)估相關(guān)參數(shù)的診斷效能 對(duì)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)繪制ROC曲線（圖4），各參數(shù)AUC及診斷閾值見(jiàn)表4。nICPP的AUC最大為0.704，與其余參數(shù)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05），當(dāng)診斷閾值為0.55時(shí)，診斷彌漫型胃癌的敏感度為69.8%，特異度為71.4%。nICPP為診斷彌漫型胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=0.041，95% CI 0.002～0.903，P=0.043）。

表4 各光譜參數(shù)診斷彌漫型胃癌的AUC及診斷閾值

3 討論

胃腺癌是一種上皮組織來(lái)源的惡性腫瘤，其病理分化程度及分型不同導(dǎo)致形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為不同，手術(shù)方式選擇、化療療效和預(yù)后也存在明顯差異。目前已證實(shí)組織分化程度是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響預(yù)后的重要因素[5]。最新研究表明Lauren分型也是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，其中彌漫型預(yù)后最差，總生存期最短[7]，對(duì)化療反應(yīng)率最低[8]。本研究使用Spectral CT View軟件導(dǎo)入光譜基圖像數(shù)據(jù)，勾畫(huà)一次ROI可以同時(shí)直觀得到CT40keV、IC、Z-eff值，可重復(fù)性及可行性更高，通過(guò)測(cè)量和計(jì)算比較其在不同分化程度及Lauren分型胃癌中的差異，選擇具有診斷意義的參數(shù)，可更好地在術(shù)前協(xié)助臨床診斷。

3.1 光譜CT評(píng)估胃癌分化程度 本研究顯示，低分化組胃癌在動(dòng)、靜脈期的CT40keV、IC、nIC、Z-eff均顯著高于中高分化組，表明光譜CT參數(shù)可以有效地反映胃癌病理學(xué)分化程度。胃癌的構(gòu)成包含排列緊密而豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，腫瘤組織分化程度越低，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)越活躍、迅速；且分化程度低的腫瘤組織血管生長(zhǎng)因子的分泌明顯增加，直接或間接誘導(dǎo)新生血管形成，導(dǎo)致微血管密度增高，腫瘤血供更加豐富。腫瘤新生血管不同于人體成熟的毛細(xì)血管，無(wú)基底膜或基底膜不連續(xù)，管壁通透性較正常血管高，導(dǎo)致血容量進(jìn)一步增加[9]，增強(qiáng)檢查注射對(duì)比劑后對(duì)碘的攝取速度提高且總量增多[10]。王學(xué)東等[11]證實(shí)能譜CT IC及nIC可以客觀反映組織的強(qiáng)化情況，從而了解腫瘤微循環(huán)的狀態(tài)。吉玉剛等[12]研究表明，腫瘤分化程度和碘含量呈負(fù)相關(guān)，可以通過(guò)碘含量確定腫瘤分化。Li等[13]通過(guò)對(duì)胃癌的分化程度與能譜CT參數(shù)相關(guān)性的研究，認(rèn)為分化程度越低，IC及nIC值越高。本研究結(jié)果顯示，腫瘤分化程度越低，碘攝取越明顯，IC及nIC越高，與既往研究結(jié)果一致。

3.2 光譜CT評(píng)估胃癌Lauren分型 本研究中彌漫型胃癌在動(dòng)、靜脈期各光譜參數(shù)值均高于腸型及混合型胃癌，可能由于彌漫型胃癌惡性程度高，較腸型及混合型胃癌組織分化差，低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌所占比例較高[14]，本組彌漫型胃癌中低分化型占95.35%，與既往研究相符。Lauren分型3組胃癌僅靜脈期各光譜參數(shù)有顯著差異，這可能與血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制有關(guān)，由于動(dòng)脈期成像過(guò)早，碘造影劑尚未完全進(jìn)入腫瘤，導(dǎo)致血管密度差異不明顯，而靜脈期腫瘤新生血管攝碘更充分，更能反映彌漫型胃癌微血管密度。彌漫型與腸型胃癌在靜脈期各光譜參數(shù)有顯著差異，彌漫型胃癌新生血管豐富，血管通透性、血容量及血流量更高，碘攝取更多。張夢(mèng)梅等[15]研究顯示彌漫型胃癌nIC、IC和能譜曲線斜率大于腸型胃癌，與本研究結(jié)果一致。而混合型與彌漫型僅nICPP有顯著差異；腸型和混合型各光譜參數(shù)無(wú)顯著差異，可能因?yàn)榛旌闲臀赴┘婢邚浡图澳c型胃癌特點(diǎn)，但更接近腸型[16]。

3.3 光譜CT各參數(shù)的診斷價(jià)值 虛擬單能級(jí)圖像是通過(guò)高低能量數(shù)據(jù)集計(jì)算得到的相當(dāng)于單一能量射線下的CT圖像。既往對(duì)食管、直腸及胰腺的研究[17]表明，光譜CT在40 keV具有最大診斷效能，軟組織分辨率、對(duì)比噪聲比和信噪比較好[18]，因此本研究采用40 keV能級(jí)圖像進(jìn)行分析。隨著能級(jí)降低，碘對(duì)比劑等高原子序數(shù)物質(zhì)的CT值明顯增高，增加了異常強(qiáng)化病灶與正常背景組織的對(duì)比度，可以顯示更微弱的造影劑強(qiáng)化，提高病灶的檢出。Z-eff是某種元素與物質(zhì)的X線吸收衰減系數(shù)一致時(shí)，該元素的原子序數(shù)[19]，可以通過(guò)色彩量化的方式，直觀呈現(xiàn)為彩色編碼圖，目前在胃癌診斷應(yīng)用較少。Z-eff與物質(zhì)的組成成分和比例有關(guān)，碘元素比人體內(nèi)大部分物質(zhì)的Z-eff高，碘元素?cái)z取升高時(shí)，Z-eff隨之增高。因此利用40 keV、Z-eff測(cè)量病變對(duì)碘元素的攝取，同樣具有較高的精確性和可靠性[20]。

本研究以碘攝取后腫瘤微循環(huán)為基礎(chǔ)，分化程度較差的腫瘤血管已建立完善，雖然對(duì)碘劑的攝取增多，但同時(shí)也要考慮腫瘤病灶供血與微循環(huán)的關(guān)系，包括對(duì)比劑的流出、外滲及進(jìn)入細(xì)胞間隙滯留。ICPP不僅可以評(píng)價(jià)腫瘤血管對(duì)造影劑的攝取，還可以反映造影劑在組織間隙的濃度，可以更好地評(píng)價(jià)腫瘤血管生成后的血供平衡狀態(tài)[21]。碘濃度受對(duì)比劑總量、個(gè)體循環(huán)等影響，選用同層面主動(dòng)脈做參考可減少個(gè)體差異，計(jì)算nIC結(jié)果更加準(zhǔn)確。本研究中，nICPP診斷低分化型胃癌及Lauren彌漫型胃癌的AUC均最高（0.786、0.704），診斷效能最優(yōu)，且均為其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.4 本研究的局限性 ①中、高分化胃癌病例數(shù)相對(duì)較少，可能存在選擇偏倚。②人為設(shè)置ROI，主觀干擾較大，且ROI選取位置與術(shù)后病理取材位置未逐一對(duì)應(yīng)。③目前關(guān)于Z-eff的胃癌診斷研究較少，有待進(jìn)一步研究，相互佐證。后續(xù)研究需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，探討胃癌分化程度及Lauren分型與更多光譜參數(shù)的相關(guān)性，為其術(shù)前診斷提供更多支持與幫助。

總之，雙層探測(cè)器光譜CT對(duì)于胃癌分化程度及Lauren各分型的鑒別診斷具有一定的價(jià)值，能提供多種定量參數(shù)如40 keV低能級(jí)CT值、IC、nIC、Z-eff值等，其中nICPP鑒別診斷效能最高，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。