牛向東， 余靜， 汪旭云， 陳一鋒， 馬世勛， 丁國(guó)淦， 苗長(zhǎng)豐， 王曉鵬， 蘇河

甘肅省人民醫(yī)院 a. 普外科， b. 老年醫(yī)學(xué)科， 蘭州 730030

膽管結(jié)石病理變化復(fù)雜，復(fù)發(fā)率高，常導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，是常見(jiàn)的膽道系統(tǒng)疾病，占膽石癥的20%～30%［1］。大多數(shù)膽結(jié)石患者終生無(wú)癥狀，但其中10%～25%可能會(huì)出現(xiàn)膽汁疼痛或并發(fā)癥，癥狀性疾病和并發(fā)癥的發(fā)展主要與結(jié)石遷移至膽總管有關(guān)［2-3］。傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)和膽總管探查術(shù)（膽總管切開(kāi)術(shù)）以及T-管引流是肝內(nèi)和肝外膽道梗阻最常用的方法，然而，傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，且疼痛和疤痕會(huì)對(duì)患者造成身體及心理創(chuàng)傷［4］。隨著腹腔鏡和內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)治療已成為治療膽管結(jié)石的趨勢(shì)。從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，體內(nèi)或體外沖擊波碎石術(shù)已用于治療體積過(guò)大、堅(jiān)硬或受阻的膽總管結(jié)石。與體內(nèi)沖擊波碎石術(shù)相比，體外沖擊波碎石術(shù)為患者提供了更多的舒適度［5］。鈥激光碎石術(shù)主要用于治療尿路結(jié)石。鈥激光器是一種脈沖固體激光器，其工作介質(zhì)是釔鋁石榴石晶體的鈥，激光波長(zhǎng)為2 100 nm，最大發(fā)射功率為100 W。鈥激光碎石的原理是水在光纖末端和結(jié)石表面之間蒸發(fā)，將能量傳導(dǎo)至結(jié)石并將其破碎［6］。近年來(lái)，腹腔鏡下膽道鏡鈥激光碎石術(shù)逐漸應(yīng)用于膽管結(jié)石的治療，有Meta分析［7-8］結(jié)果表明腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光應(yīng)用于膽管結(jié)石治療在療效和安全性方面均優(yōu)于開(kāi)腹手術(shù)，但所納入研究的異質(zhì)性較大。因此，筆者納入了近幾年新發(fā)表的研究并進(jìn)行薈萃分析，再次比較了傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)與腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 規(guī)程與注冊(cè) 本研究根據(jù)PRISMA指南完成，PROSPERO注冊(cè)號(hào)：CRD42023406221。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索2000年1月—2022年3月中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)中比較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)與腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的原始文獻(xiàn)。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式并通過(guò)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)列表以補(bǔ)充符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。中文檢索詞包括“膽管結(jié)石”“膽道鏡”“腹腔鏡”“鈥激光”，英文檢索詞包括“Biliary Calculi”“Gall Stones”“Choledochoscopy” AND“Laparoscopy” OR “Surgical Procedures， Laparoscopic”AND “Holmium Lasers”。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究；（2）研究對(duì)象：膽管結(jié)石患者；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光，對(duì)照組為傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)（未使用鈥激光）。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、個(gè)案、專家意見(jiàn)或薈萃分析；（2）缺乏原始數(shù)據(jù)；（3）重復(fù)研究和動(dòng)物研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，對(duì)于爭(zhēng)議結(jié)果，通過(guò)與第3名研究者討論和協(xié)商。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者姓名，發(fā)表日期，國(guó)家/地區(qū)，研究類型，每組患者數(shù)量、年齡、性別；結(jié)局指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后殘石率、總并發(fā)癥、住院時(shí)間以及肛門排氣時(shí)間。

Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具［9］用于評(píng)估隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量，包括選擇偏倚、性能偏倚、檢測(cè)偏倚、損耗偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚，評(píng)定以高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和未知風(fēng)險(xiǎn)的偏倚為結(jié)果。回顧性研究的質(zhì)量由紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［10］評(píng)估，總評(píng)分為0～9分。如果評(píng)分出現(xiàn)分歧，則通過(guò)與第3名研究者討論和協(xié)商結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件和Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示；連續(xù)性變量采用加權(quán)平均差（WMD）和95%CI表示。使用I2評(píng)估異質(zhì)性，并將I2＜25%、25%～50%和＞50%分別定義為低、中和高異質(zhì)性。若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)異質(zhì)性較高結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以探索其潛在來(lái)源并評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)用于評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 通過(guò)篩選，最終納入29項(xiàng)研究［11-39］，共2 511例患者（試驗(yàn)組1 266例，對(duì)照組1 245例）。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究的基本信息見(jiàn)表1。納入研究全部為我國(guó)的回顧性研究，且樣本量差異較大。NOS評(píng)分3項(xiàng)研究獲得9分、10項(xiàng)獲得8分、9項(xiàng)獲得7分、6項(xiàng)獲得6分、1項(xiàng)獲得5分。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of studies identified

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 26項(xiàng)研究［12-25，27-33，35-39］報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，其中試驗(yàn)組為1 142例患者，對(duì)照組為1 123例患者。各研究之間存在異質(zhì)性（I2＝96.2%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的手術(shù)時(shí)間顯著縮短（WMD＝-1.26，95%CI：-1.36～-1.16，P＜0.001）（圖2）。

圖2 手術(shù)時(shí)間的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta-analysis result of operation time

2.2.2 術(shù)中出血量 18項(xiàng)研究［12，16，18，21-24，27-29，31-33，35-39］報(bào)道了術(shù)中出血量，其中試驗(yàn)組為741例患者，對(duì)照組為725例患者。各研究之間存在異質(zhì)性（I2＝96.9%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的術(shù)中出血量明顯減少（WMD＝-1.79，95%CI：-1.93～-1.66，P＜0.001）（圖3）。

圖3 術(shù)中出血量的Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta-analysis result of intraoperative bleeding

2.2.3 術(shù)后殘石率 28項(xiàng)研究［11-36，38-39］報(bào)道了術(shù)后殘石率，但李林峰［35］的研究中兩組術(shù)后殘石發(fā)生率均為0，故予以排除，最終納入27項(xiàng)研究［11-34，36，38-39］。其中試驗(yàn)組為1 148例患者，對(duì)照組為865例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性（I2＝7.3%，P＝0.355），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的術(shù)后殘石率減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.15，95%CI：0.11～0.20，P＜0.001）（圖4）。

圖4 術(shù)后殘石率的Meta分析結(jié)果Figure 4 Meta-analysis result of postoperative residual stone rate

2.2.4 總并發(fā)癥 28項(xiàng)研究［11-38］報(bào)道了總并發(fā)癥，其中試驗(yàn)組為1 241例患者，對(duì)照組為1 220例患者。各研究之間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.999），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石術(shù)后出現(xiàn)更少的并發(fā)癥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝0.17，95%CI：0.13～0.23，P＜0.001）（圖5）。

圖5 總并發(fā)癥的Meta分析結(jié)果Figure 5 Meta-analysis result of total complications

2.2.5 住院時(shí)間 19項(xiàng)研究［12-15，17-21，25，27，29-33，37-39］報(bào)道了住院時(shí)間，其中試驗(yàn)組為856例患者，對(duì)照組為841例患者。各研究之間存在異質(zhì)性（I2＝97.2%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的住院時(shí)間更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD＝-1.93，95%CI：-2.64～-1.12，P＜0.001）（圖6）。

圖6 住院時(shí)間的Meta分析結(jié)果Figure 6 Meta-analysis result of length of hospitalization

2.2.6 肛門排氣時(shí)間 10項(xiàng)研究［12，15，24，31-33，35-38］報(bào)道了肛門排氣時(shí)間，其中試驗(yàn)組為421例患者，對(duì)照組為410例患者。各研究之間存在異質(zhì)性（I2＝96.1%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石術(shù)后腸道功能恢復(fù)更快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD＝-1.52，95%CI：-1.68～-1.35，P＜0.001）（圖7）。

圖7 肛門排氣時(shí)間的Meta分析結(jié)果Figure 7 Meta-analysis result of anal venting time

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚 對(duì)異質(zhì)性較高的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，在排除劉旸［30］的研究后，手術(shù)時(shí)間的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（圖8a）；在排除趙守和等［12］和孫大華［29］的研究后，術(shù)中出血量的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（圖8b）；在排除田志強(qiáng)等［15］、孫大華［29］、劉旸［30］、賀志敬等［31］4項(xiàng)研究后，住院時(shí)間的Meta結(jié)果穩(wěn)定（圖8c）；在排除田志強(qiáng)等［15］、陳季云［24］、姚偉旗等［33］3項(xiàng)研究后，肛門排氣時(shí)間的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定（圖8d）。對(duì)術(shù)后殘石率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）（圖9）。

圖8 敏感性分析Figure 8 Sensitivity analysis

圖9 術(shù)后殘石率發(fā)表偏倚Figure 9 Publication bias： Postoperative residual stone rate

3 討論

膽管結(jié)石是一種臨床較為常見(jiàn)的結(jié)石類型，可引起膽管炎、梗阻性黃疸、膽源性胰腺炎等膽道并發(fā)癥［40］。既往傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)過(guò)程中主要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)性方式進(jìn)行取石，取石過(guò)程中易損傷血管及其他組織，并未達(dá)到精確取石且術(shù)后并發(fā)癥增多，術(shù)后恢復(fù)不良，同時(shí)對(duì)于高齡患者其預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增多［41］。近年來(lái)隨著腹腔鏡技術(shù)在膽道手術(shù)中的應(yīng)用，提高了膽管取石的有效性，但對(duì)于直徑較大或存在嵌頓的結(jié)石的治療，其顯現(xiàn)了一定的局限性［42］。鈥激光最早應(yīng)用于輸尿管結(jié)石的治療，近幾年開(kāi)始應(yīng)用于膽道手術(shù)，在膽道手術(shù)中應(yīng)用鈥激光可使直徑較大的膽管結(jié)石碎裂后取出，增加了結(jié)石取出的成功率［43］。但對(duì)于腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的有效性及安全性尚無(wú)統(tǒng)一定論。

本研究結(jié)果顯示，相比傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及腸道功能恢復(fù)時(shí)間更短，術(shù)中出血量更少，術(shù)中殘石率和并發(fā)癥發(fā)生率更低。這可能是由于腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡處理膽管結(jié)石時(shí)的術(shù)野更加清晰，能夠提高結(jié)石的取凈率，同時(shí)應(yīng)用鈥激光能夠破碎較大的結(jié)石，減少了膽道的損傷［44］。腹腔鏡的應(yīng)用能夠更有效止血且手術(shù)切口更小，從而使得患者術(shù)后并發(fā)癥較少，且能夠降低開(kāi)腹手術(shù)切口較大所導(dǎo)致的心理負(fù)擔(dān)，縮短患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間［45-46］。但在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間以及腸道功能恢復(fù)時(shí)間方面異質(zhì)性較大，這可能與手術(shù)操作以及患者身體狀態(tài)有關(guān)，經(jīng)過(guò)敏感性分析逐一排除異質(zhì)性研究后驗(yàn)證顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥主要為膽道出血、肝功能損傷、膽道損傷及膽瘺［47］。腹腔鏡下膽道鏡聯(lián)合鈥激光治療膽管結(jié)石避免了傳統(tǒng)剖腹手術(shù)的大創(chuàng)傷、膽道探查的盲目性與局限性、術(shù)后康復(fù)慢、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，對(duì)于因肝內(nèi)膽管狹窄導(dǎo)致的難治性結(jié)石，可利用鈥激光的切割、矯形作用切開(kāi)膽管狹窄部位，再進(jìn)行碎石［48-49］。膽道鏡與鈥激光的結(jié)合放大了各自的優(yōu)點(diǎn)，腹腔鏡術(shù)式具有微創(chuàng)特點(diǎn)，能夠降低患者的損傷程度，縮短切口長(zhǎng)度，減少出血量，與鈥激光聯(lián)合應(yīng)用可以起到更好的膽管結(jié)石治療效果［50］。與超聲碎石、機(jī)械碎石等治療方式相比，鈥激光的穿透能力較弱，因而對(duì)膽管壁組織及周圍肝組織的損傷較小，從而減輕術(shù)中損害［51］。膽瘺可能與術(shù)中縫合技巧、膽管炎癥較重、術(shù)后炎癥消退縫線空隙所致有關(guān)［52］。

相較于既往相關(guān)Meta分析研究，筆者納入了更多的原始研究且納入的結(jié)局指標(biāo)更加全面，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果類似且更加有力地驗(yàn)證了既往研究的結(jié)果，同時(shí)對(duì)每項(xiàng)納入研究進(jìn)行了異質(zhì)性分析和敏感性檢驗(yàn)，使得結(jié)果更加可靠。但本研究也有局限性，首先是所納入的研究均來(lái)自于中國(guó)，鮮有國(guó)外報(bào)道的研究。其次，所納入的研究均為回顧性研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等高質(zhì)量文獻(xiàn)，隨機(jī)化較局限且樣本量差距較大。此外，在治療過(guò)程中，結(jié)局指標(biāo)的評(píng)估方法與外科醫(yī)生的熟練程度有關(guān)，手術(shù)程序存在的差異可能是影響結(jié)果的一個(gè)混雜因素［42］。最后，本研究是二次文獻(xiàn)研究，無(wú)法控制原始數(shù)據(jù)的差異，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，從而可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。綜上，相比于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)治療膽管結(jié)石，腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石顯示出更好的有效性，但未來(lái)還需多中心大樣本的高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)更好地證明腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡鈥激光治療膽管結(jié)石的有效性。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：牛向東、余靜、汪旭云負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；陳一鋒、馬世勛、丁國(guó)淦、苗長(zhǎng)豐參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王曉鵬、蘇河負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。牛向東、余靜為共同第一作者；王曉鵬、蘇河為共同通信作者。