李筱莉 葉倩 余小龍

（1 福建醫(yī)科大學(xué)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)院 福州 350014；2 福建省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科 福州 350014）

肺癌分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中SCLC 占肺癌總量的15%～20%，SCLC 腫瘤侵襲性強(qiáng)、惡性度高、生長迅速、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后差，2 年生存率不足5%[1～2]。近年來SCLC 發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢[3]，因此盡早確診盡早治療，并對療效進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測和準(zhǔn)確評估預(yù)后是SCLC 的診治重點(diǎn)。目前臨床上常用于診斷鑒別SCLC 的腫瘤標(biāo)記物有胃泌素釋放肽前體（Pro-GRP）、神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19 片段抗原（CYFRA2l-1）等，可用于評估SCLC患者治療療效監(jiān)測及預(yù)后，降鈣素原（PCT）作為用于診斷感染性疾病的指標(biāo)已在臨床上被廣泛應(yīng)用。SCLC 是一種神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，也可在體內(nèi)產(chǎn)生分泌PCT。最新研究表明，體外培養(yǎng)的SCLC 細(xì)胞株可分泌大量PCT[4～5]。本研究探討單項(xiàng)檢測Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 及聯(lián)合檢測在SCLC 中的早期輔助診斷和治療監(jiān)測的價值?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫(yī)院病案系統(tǒng)查詢并篩選2021 年5 月至2022 年12 月在醫(yī)院治療的SCLC患者328 例作為SCLC 研究組，男294 例，女34 例；年齡30～89 歲，平均（67.56±6.54）歲；Ⅰ期20 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期91 例，Ⅳ期194 例。對照組選取同期住院的NSCLC 患者300 例，及同期健康體檢的肺良性疾病80 例。NSCLC 對照組肺腺癌221 例，肺鱗癌79 例；男161 例，女139 例；年齡26～84 歲，平均（66.52±7.53）歲。肺良性疾病對照組80 例，男41例，女39 例；年齡43～72 歲，平均（66.39±5.51）歲。三組性別、年齡對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：SCLC 及NSCLC 患者均符合臨床診斷及明確的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；患者知曉本研究并簽署知情同意書；SCLC 患者采用EP 方案化療4 個周期及以上，療效評價根據(jù)RECIST 1.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：CR、PR、SD 和PD[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合型肺癌；合并其他腫瘤；存在肺部感染及其他明顯感染。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2018Y2003）。

1.2 研究方法 收集SCLC、NSCLC 患者臨床資料及含Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 等血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的檢驗(yàn)結(jié)果；收集體檢者一般資料及腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)結(jié)果。按分組進(jìn)行統(tǒng)計對比，采用受試者工作特征（ROC） 曲線分析Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 對SCLC 的診斷效能，確定靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值及曲線下面積（AUC）。

1.3 檢測儀器與試劑 檢測使用羅氏Cobas E602電化學(xué)發(fā)光儀，血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 的檢測試劑盒為羅氏原裝進(jìn)口配套的診斷試劑盒。正常參考值范圍：Pro-GRP ＜69.2 pg/ml，NSE ＜16.3 ng/ml，CYFRA21-1 ＜3.3 ng/ml，PCT ＜0.05 ng/ml。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT水平比較 SCLC 研究組血清Pro-GRP、NSE、和PCT 水平均顯著高于良性疾病對照組和NSCLC 對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SCLC 研究組CYFRA21-1 水平低于NSCLC 對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

表1 三組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

注：SCLC 研究組與良性疾病對照組比較，*P＜0.05；SCLC 研究組與NSCLC 對照組比較，#P＜0.05。

?

2.2 SCLC 患者不同臨床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較 Ⅲ+Ⅳ期SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平顯著高于Ⅰ+Ⅱ期SCLC 患者（P＜0.05）。見表2。

表2 SCLC 患者不同臨床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

表2 SCLC 患者不同臨床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

?

2.3 SCLC 患者不同預(yù)后組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較 CR+PR 組SCLC 患者化療后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT水平均顯著低于化療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SD 組SCLC 患者化療后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PD 組SCLC 患者化療后Pro-GRP、NSE 顯著高于化療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；PD 組SCLC 患者化療后CYFRA21-1 和PCT 水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 SCLC 患者不同預(yù)后組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

表3 SCLC 患者不同預(yù)后組血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比較（）

?

2.4 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 診斷SCLC的效能 單項(xiàng)檢測中Pro-GRP 的AUC 最高；聯(lián)合檢測Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性及陰性預(yù)測值高于單項(xiàng)檢測。見表4。

表4 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 診斷SCLC 的效能

3 討論

由于SCLC 侵襲性較強(qiáng)、分化較低，預(yù)后較差，2年生存率不足5%，發(fā)病早期就常發(fā)生轉(zhuǎn)移，大部分患者初診確診時已到中晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯過最佳手術(shù)機(jī)會，故因盡早確診盡早治療，并對療效進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測和準(zhǔn)確評估預(yù)后是SCLC 的診治關(guān)鍵。本研究328 例SCLC 患者中，早期發(fā)現(xiàn)的Ⅰ期病例20 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期91 例，Ⅳ期194 例，也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。SCLC 患者2 年生存率小于5%，5年生存率為2%～10%，但SCLC 對放化療的敏感性較高，如能早期發(fā)現(xiàn)早期治療，則其5 年生存率可以提高到20%～25%[7]。因此，盡早明確診斷，制定合理的方案，盡早規(guī)范的治療，能夠明顯改善SCLC 患者的臨床預(yù)后。腫瘤標(biāo)志物已在肺癌早期輔助診斷中有重要的意義，在療效評估中也發(fā)揮重要作用。其結(jié)果的異常改變一般早于影像學(xué)改變[8～9]。目前臨床上常用于鑒別診斷SCLC 的腫瘤標(biāo)記物有Pro-GRP、NSE、CYFRA2l-1 等，可用于評估SCLC 患者治療療效監(jiān)測及預(yù)后[10]。

Pro-GRP 是一種前體物質(zhì)，主要是由胃腸道分泌的一種胃泌素釋放肽。本研究結(jié)果顯示，Pro-GRP在SCLC 研究組中含量明顯高于良性疾病對照組和NSCLC 對照組（P＜0.05），Pro-GRP 的診斷靈敏度和特異度分別為79.70%、83.50%，與周建平、李會萍等[11～12]研究結(jié)果接近。NSE 是一種酸性蛋白酶，主要是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生，有研究表明NSE 診斷SCLC 也具有較強(qiáng)的特異性和敏感性[13]，本研究中NSE 的診斷靈敏度和特異度分別為78.67%、75.90%。CYFRA21-1 是腫瘤細(xì)胞骨架蛋白之一，在正常組織及良性疾病中含量極低，在肺鱗癌組織中含量豐富[14～15]，本研究中NSCLC 對照組CYFRA21-1 高表達(dá)，水平高于SCLC 研究組（P＜0.05）。PCT 是降鈣素的前體，主要由甲狀腺、肝臟等器官產(chǎn)生，在正常生理狀態(tài)下PCT 體內(nèi)濃度很低（＜0.05 ng/ml），PCT 作為一種常用的感染性標(biāo)志物，具有較高的特異性和敏感性[16～17]。研究表明SCLC 可在體內(nèi)產(chǎn)生分泌PCT，并且體外研究表明SCLC 細(xì)胞株能夠大量分泌PCT[4～5]，故PCT 可能成為SCLC 的早期診斷標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、和PCT 水平顯著高于良性疾病對照組和NSCLC 對照組（P＜0.05），SCLC 研究組CYFRA21-1 水平低于NSCLC 對照組（P＜0.05）。Ⅲ+Ⅳ期SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平顯著高于Ⅰ+Ⅱ期SCLC 患者（P＜0.05），提示SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 濃度越高臨床分期越晚。

聯(lián)合檢測Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值高于單項(xiàng)Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 檢測，提示相對于單一檢測指標(biāo)，具有較高的診斷價值[18～21]。監(jiān)測 SCLC 患者化療前后 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平變化有助于化療后療效判斷，本研究結(jié)果顯示，CR+PR 組SCLC 患者化療后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平顯著低于化療前（P＜0.05）；SD 組SCLC 患者化療后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PD 組SCLC患者化療后Pro-GRP、NSE 顯著高于化療前（P＜0.05），CYFRA21-1 和PCT 水平與化療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。NSE 和Pro-GRP 用于療效監(jiān)測更優(yōu)于CYFRA21-1 和PCT。SCLC 患者治療后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 持續(xù)維持在高水平或再升高，表明療效差，預(yù)后不良，應(yīng)及時更換治療方案，可提高臨床療效，有助于患者預(yù)后[22～24]。

綜上所述， 通過檢測 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平有助于SCLC 的輔助診斷，聯(lián)合檢測可提高SCLC 患者的診斷效能，監(jiān)測SCLC 患者化療前后Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平變化有助于對患者療效的判斷及預(yù)后的評估。