趙朵朵,王麗

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)為生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域治療難題,因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多數(shù)患者病因未能明確,導(dǎo)致無法針對性干預(yù),療效受限[1]。對此類患者臨床首選免疫療法,其中羥氯喹是較為常用的免疫抑制劑,可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,緩解病情,但極易引起患者潛在免疫疾病,過度增強(qiáng)胎兒免疫保護(hù)作用[2]。有研究[3]指出,血栓前狀態(tài)在RSA發(fā)展過程中扮演重要角色,凝血功能紊亂使子宮內(nèi)膜血流速率下降,血液黏滯性增加,產(chǎn)生血栓,胎盤組織纖維沉著,最終導(dǎo)致胚胎缺氧、缺血,發(fā)生流產(chǎn)。另有研究[4]表明,流產(chǎn)可加重機(jī)體凝血功能紊亂,血液黏滯性增加,形成胎盤血栓,相互轉(zhuǎn)化、相互影響形成惡性循環(huán)。依諾肝素鈉為抗凝劑,能夠有效預(yù)防和治療靜脈血栓,且無法通過胎盤屏障,安全性較高。目前臨床關(guān)于二者聯(lián)合治療RSA的研究較少,基于此,本研究擬探討依諾肝素鈉聯(lián)合羥氯喹治療RSA的效果,以期為臨床治療提供新思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(201805-0016),選取2019年1月—2022年1月我院收治的RSA患者86例為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組,各43例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],孕28周內(nèi)自然流產(chǎn)≥2次;(2)妊娠女性;(3)夫妻雙方染色體正常;(4)性激素、甲狀腺功能正常;(5)患者及家屬知曉本研究,并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期有服用抗凝或抗血小板藥物者;(2)心腦、肝腎功能異常者;(3)子宮解剖結(jié)構(gòu)異常;(4)伴有精神系統(tǒng)疾病;(5)合并其他生殖系統(tǒng)疾病;(6)胚胎停止發(fā)育或異位妊娠者。

1.3 方法 2組均給予常規(guī)干預(yù),如臥床休息、補(bǔ)充葉酸,肌內(nèi)注射黃體酮(河南科倫藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H41021492,規(guī)格:1 mL∶20 mg)20 mg/d;口服阿司匹林(吉林省松遼制藥,國藥準(zhǔn)字H22022619,規(guī)格:0.3 g)100毫克/次,2次/天,注射絨促性素,2 000單位/次,每3天 1次。若出現(xiàn)不良反應(yīng),立即停藥,并口服碳酸氫鈉以促進(jìn)藥物排泄。常規(guī)組給予羥氯喹(上海上藥中西制藥,國藥準(zhǔn)字H19990263,規(guī)格:0.1 g)口服,2片/次,2次/天。聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予依諾肝素鈉(深圳賽保爾生物藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20060191,規(guī)格:0.5 mL∶5 000 AXaIU)皮下注射,4 000單位/次,每24 h注射1次。2組患者均于妊娠第6周開始用藥,用藥至妊娠第16周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)妊娠結(jié)局。治療結(jié)束后隨訪至妊娠終止,統(tǒng)計(jì)流產(chǎn)、足月分娩、早產(chǎn)情況,足月分娩及早產(chǎn)計(jì)為保胎成功。(2)凝血功能。治療前后采集3 mL空腹靜脈血,以全自動(dòng)血凝分析儀(日本Sysmex,型號(hào):CA-7000)測定凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)及D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)水平。(3)妊娠激素水平。取上述血清,以全自動(dòng)生化分析儀(貝爾曼庫爾特公司,型號(hào):AU5800)測定孕酮(P)、人絨毛促性腺激素(HCG)及雌二醇(E2)水平。(4)血清可溶性Fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。取上述血清,以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定。

2 結(jié)果

2.1 2組妊娠結(jié)局比較 聯(lián)合組保胎總成功率高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組妊娠結(jié)局比較 (n=43)

2.2 2組凝血功能指標(biāo)比較 治療前,2組凝血功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組APTT、PT均長于治療前,且聯(lián)合組均長于常規(guī)組;2組D-二聚體、FIB水平均低于治療前,且聯(lián)合組均低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組凝血功能指標(biāo)比較

2.3 2組妊娠激素水平比較 治療前,2組妊娠激素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組血清P、HCG、E2水平均高于治療前,且聯(lián)合組均高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組妊娠激素水平比較

2.4 2組血清VEGF、sFlt-1水平比較 治療前,2組血清VEGF、sFlt-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組血清VEGF水平均高于治療前,且聯(lián)合組高于常規(guī)組;2組sFlt-1水平均低于治療前,且聯(lián)合組低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組血清VEGF、sFlt-1水平比較

3 討論

RSA是現(xiàn)階段臨床難以治愈不育癥之一,其病因復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6]。有研究[7]表明,母體對胎兒免疫排斥是導(dǎo)致RSA發(fā)生的主要原因,因此提高母體免疫耐受對改善此類患者妊娠成功率有著積極意義。

羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)和內(nèi)皮保護(hù)作用,因其安全性高,被推薦孕期持續(xù)應(yīng)用,相關(guān)研究[8]表明,其在妊娠期能通過抑制炎癥、增強(qiáng)免疫、抗氧化、抗血栓、抗凝及血管內(nèi)皮保護(hù)效應(yīng)多方面、多層次的調(diào)節(jié)患者免疫功能,提高妊娠成功率,但單獨(dú)應(yīng)用療效欠佳。依諾肝素鈉具有抗凝、抗血栓作用,能有效維持宮腔血液循環(huán)穩(wěn)定,抑制病情進(jìn)展[9]。且研究[10]證實(shí),其無法通過血腦屏障,在母乳中不蓄積,對孕婦及胎兒具有良好的用藥安全性。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組血清P、HCG、E2水平高于常規(guī)組,提示聯(lián)合治療能有效調(diào)節(jié)患者妊娠激素水平。這可能與羥氯喹、依諾肝素鈉的協(xié)同增效作用有關(guān)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組保胎成功率高于常規(guī)組,提示聯(lián)合治療對改善妊娠結(jié)局具有積極意義。依諾肝素鈉能有效幫助孕婦血栓修復(fù),重建平衡體系,聯(lián)合羥氯喹能增強(qiáng)抗凝作用,改善血液高凝狀態(tài),提高胚胎灌注,促進(jìn)胎兒生長發(fā)育,最終改善妊娠結(jié)局。

凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)所致血栓形成是血液凝固的關(guān)鍵因素,最新研究[11-12]顯示,多數(shù)RSA患者表現(xiàn)出明顯血小板聚集趨勢,并伴隨高凝狀態(tài)。D-二聚體、FIB為血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物,在RSA患者血清中呈高表達(dá)[13]。本研究中,治療后,聯(lián)合組APTT、PT短于常規(guī)組,D-二聚體、FIB水平高于常規(guī)組,分析其原因,一方面依諾肝素鈉通過抑制Xa活性起到抗凝作用,改善血液高凝狀態(tài),溶解血栓,加快血液流動(dòng),提升微血管通透性,促進(jìn)凝血功能恢復(fù);另一方面羥氯喹增強(qiáng)免疫功能,降低外周血總自然殺傷細(xì)胞,對滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵酶活性進(jìn)行調(diào)節(jié),恢復(fù)血管重塑功能,二者聯(lián)合運(yùn)用,相互補(bǔ)充、相互促進(jìn)[14-15]。此外,相關(guān)研究[16]表明,血管生成相關(guān)因子可通過參與胎盤血管生成來影響胚胎種植,其水平異常升高可導(dǎo)致RSA?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)[17-18]指出,小鼠VEGF靶基因敲除后,血管生成受限,其受精卵胚胎停止發(fā)育,這也證實(shí)了VEGF生成量與流產(chǎn)之間有著密切聯(lián)系。sFlt-1與VEGF具有高度親和性,sFlt-1過度釋放能夠抑制VEGF活性,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,還可通過影響胚胎血管形成,導(dǎo)致胚胎血氧無法正常供應(yīng),使得胚胎停育或流產(chǎn)[19-20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,聯(lián)合組血清VEGF水平高于常規(guī)組,sFlt-1水平低于常規(guī)組,說明依諾肝素鈉聯(lián)合羥氯喹能有效調(diào)控sFlt-1、VEGF表達(dá),這可能與凝血功能改善有關(guān)。

綜上所述,依諾肝素鈉聯(lián)合羥氯喹治療RSA可有效提高患者保胎成功率,改善凝血功能、調(diào)節(jié)妊娠激素水平,調(diào)控sFlt-1、VEGF表達(dá)。本研究亦有不足之處,如納入樣本量較少,研究數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚,后續(xù)研究中我們將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探討,以確保結(jié)論準(zhǔn)確性。