郝萌萌,魏裔君,周恒,王昭睿,高雁翎

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的進步,極低出生體質(zhì)量兒(very low birth weight infant, VLBWI)存活率逐年上升,但由于VLBWI神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟,所以其發(fā)生腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)的風(fēng)險仍很高。據(jù)統(tǒng)計,IVH發(fā)生在20%～40%的VLBWI[1]。近年來,由于VLBWI護理技術(shù)的進步,IVH的發(fā)病率有所下降,但病例的絕對數(shù)量仍然很高[2],而且VLBWI所承受的由于神經(jīng)發(fā)育異常帶來的負(fù)擔(dān)也越來越大[3]。最新研究[4]表明,I度和II度IVH遠期預(yù)后并不理想,因為與沒有IVH的兒童相比,這部分兒童發(fā)生中重度神經(jīng)發(fā)育障礙的概率更高,而且這些后果會延伸到兒童至青少年時期。因此,本文通過分析本院近4年VLBWI腦室內(nèi)出血的高危因素,為臨床早期預(yù)防IVH、降低VLBWI神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率提供參考和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月—2022年6月我院NICU住院的VLBWI,共206例。根據(jù)頭顱影像學(xué)檢查是否發(fā)生IVH,分為出血組和未出血組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)胎齡<37周,1 000 g≤出生體質(zhì)量<1 500 g;(2)出生12 h內(nèi)轉(zhuǎn)入NICU;(3)住院期間至少有一次頭顱彩超或頭顱核磁檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)先天畸形;(2)自動出院或放棄治療。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:2022101),回顧性研究豁免家屬知情同意。按照上述標(biāo)準(zhǔn),剔除24例,最終納入182例。

1.2 方法 通過單因素分析比較2組患兒以下臨床資料:(1)母親孕期情況:母親年齡、孕期合并癥及產(chǎn)前干預(yù)措施;(2)基本情況:出生胎齡(gestational age,GA)、性別、出生體質(zhì)量、Apgar評分、分娩方式等;(3)治療經(jīng)過及合并癥:新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome of newborn, NRDS)分級、呼吸機應(yīng)用時間、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)及敗血癥等。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析,分析VLBWI患兒發(fā)生IVH的危險因素,繪制ROC曲線,探討對IVH的預(yù)測價值。

1.3 相關(guān)定義診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)IVH的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照Papile標(biāo)準(zhǔn)進行分度[5];(2)敗血癥定義參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(2019版)》[6];(3)NRDS分級、新生兒肺出血、PDA定義參照《實用新生兒學(xué)》[7]。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況及IVH發(fā)生情況 182例患兒中,其中男105例,女77例;順產(chǎn)分娩37例(20.33%),剖宮產(chǎn)出生145例(79.67%),平均出生體質(zhì)量(1 327±134)g。出生體質(zhì)量≤1 250 g者占32.4%(59例),1 250～1 499 g者占67.6%(123例)。胎齡(30.81±1.61)周,其中≤30周占32.4%(59例),>30周占67.6%(123例)。182例患兒IVH的發(fā)生率是19.23%(35例),其中Ⅰ～Ⅱ度28例(80%),Ⅲ-Ⅳ度7例(20%);出血組患兒出生胎齡(30.29±1.64)周,平均出生體質(zhì)量(1348±126)g。胎齡≤30周(27.5～30周)的早產(chǎn)兒IVH的發(fā)生率是30.51%(18/59),出生體質(zhì)量≤1 250 g的早產(chǎn)兒IVH的發(fā)生率為20.34%(12/59)。

2.2 VLBWI腦室內(nèi)出血危險因素的單因素分析 胎齡越小、1分鐘Apgar評分≤7′發(fā)生IVH的風(fēng)險增加(P<0.05);母親剖宮產(chǎn)分娩、妊娠期高血壓、產(chǎn)前全療程應(yīng)用地塞米松的VLBWI發(fā)生IVH的風(fēng)險降低(P<0.05);NRDS 3～4級、敗血癥、機械通氣時間≥7 d的VLBWI發(fā)生IVH的風(fēng)險增加(P<0.05)。見表1。

表1 VLBWI腦室內(nèi)出血危險因素的單因素分析

2.3 VLBWI腦室內(nèi)出血危險因素的多因素Logistic回歸分析 以VLBWI是否發(fā)生腦室內(nèi)出血作為因變量,將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(自變量賦值見表2),進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,母親產(chǎn)前應(yīng)用全療程地塞米松、妊娠期高血壓是 IVH 的獨立保護因素(P<0.05),而 NRDS 3～4級、敗血癥是IVH的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 VLBWI腦室內(nèi)出血危險因素的Logistic回歸分析

2.4 多因素Logistic回歸分析對IVH的預(yù)測價值 采用多因素Logistic回歸分析數(shù)據(jù),得到VLBWI發(fā)生IVH的預(yù)測概率P,根據(jù)預(yù)測值和真實值繪制ROC曲線。結(jié)果顯示,AUC為0.790(95%CI0.702～0.877),靈敏度為82.9%,特異度為64,6%,最大約登指數(shù)為0.475。見圖1。

圖1 多因素Logistic回歸分析模型預(yù)測VLBWI發(fā)生IVH的ROC曲線

3 討論

VLBWI腦室內(nèi)出血始于生發(fā)基質(zhì)的損傷,生發(fā)基質(zhì)是神經(jīng)元增殖的場所,容易受損是由于存在大量未成熟毛細(xì)血管,以及VLBWI大腦自我調(diào)節(jié)腦血流的能力下降所致[7]。生發(fā)基質(zhì)的損傷影響髓鞘形成和皮層發(fā)育,最終導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育延遲[8]。與無IVH的嬰兒相比,IVH嬰兒患輕度腦癱的風(fēng)險增高,且II-IV度IVH的嬰兒死亡的風(fēng)險更大[4]。而IVH患兒早期往往無特異性臨床表現(xiàn),一旦發(fā)生,臨床多為對癥治療,無特效治療辦法。因此本研究分析VLBWI 發(fā)生IVH的風(fēng)險因素,是預(yù)防和早期診斷該病的關(guān)鍵。

多因素Logistic回歸分析顯示,產(chǎn)前應(yīng)用全療程地塞米松、妊娠期高血壓為VLBWI發(fā)生IVH的獨立保護因素。而 NRDS 3～4級、敗血癥為IVH的獨立危險因素。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素代表了早產(chǎn)兒肺部管理的革命性發(fā)展,國內(nèi)外研究[9-10]顯示,母親產(chǎn)前完整療程糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可減少VLBWI發(fā)生IVH的風(fēng)險,與本研究結(jié)論一致。考慮產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療加速了生發(fā)基質(zhì)的成熟,提高了全身動脈壓,改善了腦灌注,同時可減少NRDS發(fā)生,減少缺氧打擊、降低呼吸支持治療風(fēng)險,減少腦血流波動,而且可以抑制由于母親宮內(nèi)感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng),減少由炎癥因子介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的損傷,從而降低發(fā)生IVH的風(fēng)險[11]。因此美國婦產(chǎn)科學(xué)院建議所有懷孕24至34周且7d內(nèi)有分娩風(fēng)險的孕婦使用一個療程的糖皮質(zhì)激素,以降低發(fā)生NRDS及IVH的風(fēng)險[11]。部分研究[12]顯示,HD母親所產(chǎn)患兒IVH的發(fā)生率明顯增高,而鄭文娟[13]研究中,母親有無HD與IVH的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。我國2019年發(fā)表的一項關(guān)于極超低出生體重兒重度腦室內(nèi)出血發(fā)生情況及影響因素的多中心研究[9]顯示,HD可以降低極超低出生體重兒發(fā)生重度IVH的風(fēng)險,與本研究結(jié)果一致。一項日本的研究[14]顯示,HD母親娩出的小嬰兒促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)醇水平升高?？紤]HD可能通過內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇分泌,加速肺成熟和神經(jīng)成熟,從而降低發(fā)生IVH風(fēng)險。HD也可能通過抑制血管生成來保護VLBWI大腦免受IVH的影響,VLBWI生發(fā)層基質(zhì)表現(xiàn)出快速的內(nèi)皮細(xì)胞增殖,而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以促進血管生成[15]。體外模型有證據(jù)[16]表明,在子癇前期,胎盤分泌的可溶性fms樣酪氨酸激酶-1和可溶性內(nèi)啡肽可以抑制血管中的VEGF信號。另外,通過優(yōu)化產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇和硫酸鎂的管理,HD婦女的產(chǎn)前管理和監(jiān)測策略也可能為新生兒提供保護性作用。

嚴(yán)重的NRDS往往合并呼吸衰竭,導(dǎo)致肺通氣功能及換氣功能嚴(yán)重受損,機體缺氧伴隨內(nèi)環(huán)境紊亂,導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝性酸中毒,引起腦血管通透性改變。此外,嚴(yán)重NRDS患兒往往需要高濃度用氧,氧自由基增多,引起細(xì)胞凋亡、活性氧增多和炎性因子水平增高,從而導(dǎo)致腦損傷[17]。由此可見,發(fā)生嚴(yán)重NRDS的VLBWI腦室內(nèi)出血風(fēng)險增加是體內(nèi)一系列因素共同作用的結(jié)果。本研究顯示,敗血癥是VLBWI發(fā)生IVH的獨立危險因素,與Martin等[18]研究結(jié)果一致。由于在IVH患兒腦組織中監(jiān)測到促炎細(xì)胞因子水平升高,考慮可能是感染觸發(fā)體內(nèi)免疫應(yīng)答,促炎細(xì)胞因子增加,損傷神經(jīng)細(xì)胞,細(xì)胞損傷后刺激大腦釋放興奮氨基酸,這些氨基酸對發(fā)育中的大腦產(chǎn)生毒性作用,損傷少突膠質(zhì)前體細(xì)胞,同時對鄰近神經(jīng)細(xì)胞釋放有毒因子,損傷線粒體,伴隨著促凋亡蛋白的釋放,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、活性氧的產(chǎn)生,進一步破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能,導(dǎo)致神經(jīng)元損傷,同時引起大腦血管通透性改變,導(dǎo)致IVH[19]。此外,敗血癥往往伴隨著血小板減少、凝血功能障礙,故IVH發(fā)生機率增加。

本研究也存在一些不足,樣本量有限且對于自動出院資料不完整的部分患兒未納入研究,研究結(jié)論可能存在一定程度上的偏差。另外本研究為回顧性研究,未對患兒進行長期隨訪,IVH的遠期預(yù)后無法精準(zhǔn)預(yù)測。因此,關(guān)于這一課題仍需進一步的多中心大樣本的前瞻性研究。

綜上所述,VLBWI發(fā)生IVH的因素是多方面的,臨床管理VLBWI時,要加強產(chǎn)科和新生兒醫(yī)學(xué)科的合作,加強圍生期保健工作。此外,對明確具有IVH高危因素的VLBWI,要盡早進行檢查,早期預(yù)防,早期干預(yù),同時進行長期隨訪,以減少并發(fā)癥的發(fā)生、改善預(yù)后,提高整體社會生存質(zhì)量。