胡樂(lè)義, 周 姝, 程景林, 劉澤巖

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科, 安徽 合肥 230601)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種臨床上多見且病因復(fù)雜的病癥,通常是因患者心臟生理結(jié)構(gòu)異常或功能異常,心室收縮舒張機(jī)能受損而引發(fā)的,其臨床特征表現(xiàn)為呼吸不暢、疲乏無(wú)力和體液容量超負(fù)荷(如肺淤血和外周水腫)等[1]。HF是不同心臟類疾病的晚期病癥,再住院率、心血管疾病再發(fā)生率和病死率等相關(guān)數(shù)據(jù)長(zhǎng)期保持較高水平。患者常常因?yàn)楹粑栏腥?、過(guò)度勞累、過(guò)量液體等誘發(fā)因素導(dǎo)致心肌功能受損而臨床癥狀加重,患者常需入院接受治療,不僅使患者生活質(zhì)量無(wú)法得到應(yīng)有的保證,甚至還危及生命,而且還使其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越來(lái)越重,預(yù)后往往不佳或很差[2]?，F(xiàn)階段慢性心力衰竭的常規(guī)使用藥物包括β受體阻滯劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2受體抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/腦啡肽酶抑制劑(ACEI/ARB/ARNI)等。急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)在臨床治療過(guò)程中常用的藥物主要有利尿劑和正性肌力藥等;其中提高心肌收縮力的治療藥物對(duì)急性心力衰竭具有重要價(jià)值,左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑,國(guó)外臨床資料顯示左西孟旦可改善急性失代償性心力衰竭的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo),但并不增加死亡率[3]。本研究旨在觀察國(guó)產(chǎn)左西孟旦在治療ADHF病患過(guò)程中的短期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年7月至2022年7月因ADHF到安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診內(nèi)科就診入院的160例患者,男108例、女52例,年齡范圍28～100歲,平均年齡68(58,76)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者年齡≥18歲;②符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí);③超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF≤40%(Simpsons法)。排除標(biāo)準(zhǔn):①收縮壓>180mmHg或<90mmHg(1mmHg=0.133kPa);②嚴(yán)重心律失常;③感染性疾病急性期階段;④嚴(yán)重的且未經(jīng)心臟外科治療的瓣膜性心臟病;⑤心包疾病;⑥中重度肝功能不全、腎功能不全(肝酶>5倍正常上限值,血肌酐>5mg/dl);⑦妊娠、哺乳期婦女;⑧急性消化道出血或嚴(yán)重貧血(Hb<90g/L);⑨急性心肌梗死早期(發(fā)病2周以內(nèi));⑩嚴(yán)重電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境紊亂。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):YX2022-001),受試者知悉本研究的背景、具體內(nèi)容、目的和意義,以及治療過(guò)程中的注意事項(xiàng)等,并全部簽訂了知情同意書。

1.2研究方法:根據(jù)患者在治療過(guò)程中是否應(yīng)用左西孟旦將受試者分成對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組,每組80例病患。對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療,實(shí)驗(yàn)組采取常規(guī)藥物聯(lián)合左西孟旦治療(國(guó)藥準(zhǔn)字H2010043,規(guī)格為5mL∶12.5mg/支)。受試者均使用常規(guī)藥物,主要包括利尿劑呋塞米、β受體阻滯劑等相關(guān)指南推薦的多種臨床治療中較為常見的藥物;實(shí)驗(yàn)組給予左西孟旦治療過(guò)程中,先以12μg/kg靜脈注射約10min,再以0.1μg·kg-1·min-1靜脈泵入24h。

1.3觀察指標(biāo):采集兩組的性別史、年齡史、既往病史、吸煙史、基礎(chǔ)病因、合并用藥史等一般資料。采集受試者入院時(shí)和治療一周后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、心肌肌鈣蛋白I和NYHA心功能等級(jí)等指標(biāo)。LVEF和LVEDD數(shù)據(jù)來(lái)源于經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖,NT-proBNP和cTnI數(shù)據(jù)來(lái)源于檢驗(yàn)科血生化標(biāo)本;心功能分級(jí)根據(jù)NYHA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.4臨床療效評(píng)價(jià):對(duì)照文獻(xiàn)資料[4],按照NYHA心功能分級(jí)評(píng)定臨床治療效果。療效評(píng)價(jià):顯效:心功能分級(jí)好轉(zhuǎn)≥2級(jí);有效:心功能分級(jí)好轉(zhuǎn)≥1級(jí);無(wú)效:心功能分級(jí)無(wú)明顯變化或進(jìn)一步惡化。

1.5統(tǒng)計(jì)分析:數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件,計(jì)量資料正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布以中位數(shù)表示,計(jì)數(shù)資料以n(%)表示。組間、組內(nèi)數(shù)據(jù)對(duì)比分別用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)、Wilcoxon檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料組間數(shù)據(jù)對(duì)比用卡方檢驗(yàn)。所有假設(shè)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05數(shù)據(jù)差異有意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組病患基線指標(biāo)比較:對(duì)照組和左西孟旦實(shí)驗(yàn)組入選患者在年齡、性別、既往病史、基礎(chǔ)病因等方面差異無(wú)意義(P>0.05);基礎(chǔ)病因中高血壓差異有意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料(n)

2.2兩組治療前后觀察指標(biāo)比較:經(jīng)臨床藥物治療后,兩組LVEF上升,LVEDD縮小、NT-proBNP和cTnI下降,數(shù)據(jù)差異相比治療前有意義(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組LVEF上升幅度,LVDD縮小、NT-proBNP、cTnI下降趨勢(shì)均優(yōu)于對(duì)照組,數(shù)據(jù)差異有意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)詳見表2。

表2 兩組治療前后觀察指標(biāo)變化情況

2.3臨床療效評(píng)價(jià):進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,顯效和有效均整合納入到有效率當(dāng)中;無(wú)效和惡化納入到無(wú)效率。對(duì)比兩組治療效果,數(shù)據(jù)差異無(wú)意義(P>0.05)。具體數(shù)據(jù)詳見表3。

表3 兩組藥物治療后臨床療效比較(n)

2.4藥物的不良反應(yīng):對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在臨床治療過(guò)程中均未出現(xiàn)休克、惡性心律失常和心臟驟停等嚴(yán)重不良反應(yīng),實(shí)驗(yàn)組中低血壓4例,頭痛2例,低血鉀1例,減慢左西孟旦注射液靜脈滴定速度后血壓逐步上升至正常水平,頭痛緩解。

3 討 論

慢性心力衰竭急性發(fā)作已經(jīng)成為急危重癥臨床實(shí)踐中不容小覷的問(wèn)題,其發(fā)病機(jī)制受到多種多樣因素的影響,過(guò)度體力勞動(dòng)、呼吸道感染、膿毒癥等多種誘因均可以誘發(fā)心衰的急性發(fā)作,如不能平穩(wěn)度過(guò)急性期極易導(dǎo)致惡性心血管事件或死亡?，F(xiàn)階段認(rèn)為慢性心力衰竭是一種緩慢自發(fā)進(jìn)展性心血管疾病,機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活導(dǎo)致心室肌細(xì)胞重構(gòu)是引起心衰發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素[5]。慢性心力衰竭患者在受到其他多種外因影響下引起急性心衰發(fā)作時(shí),其臨床癥狀的兇險(xiǎn)程度極高,如處理不及時(shí),在臨床治療過(guò)程中發(fā)生死亡的機(jī)率大大增加。當(dāng)前ADHF患者所用常規(guī)藥物主要包括利尿劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑等[6]。

目前臨床醫(yī)生經(jīng)常應(yīng)用于治療心衰的洋地黃類制劑、β受體激動(dòng)劑等藥物會(huì)誘發(fā)心律失常,使心肌細(xì)胞的耗氧量大大增加,甚至增加一定的病死率[7]。所以臨床上急需研究新型藥物制劑來(lái)改善ADHF患者癥狀而不增加上述不良反應(yīng)。左西孟旦是突破ADHF治療領(lǐng)域瓶頸的、比較有應(yīng)用前景的一種藥物。它屬于一類全新的對(duì)于ADHF具有較好療效的鈣離子通道增敏藥物,屬于非洋地黃類正性肌力藥物,其作用機(jī)理是其可與心肌細(xì)胞中的肌鈣蛋白C結(jié)合,這使其對(duì)鈣離子的敏感性大大增加,同時(shí)開放細(xì)胞中對(duì)于三磷酸腺苷較為敏感的鉀離子通道也會(huì)相應(yīng)增多,增加心肌細(xì)胞收縮力,但這并不會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞中鈣離子出現(xiàn)超載的情況,也不會(huì)使心肌耗氧量明顯增多;同時(shí)該藥物還能擴(kuò)展外周血管和冠狀動(dòng)脈,增加外周組織和冠狀動(dòng)脈的供血[8]。

動(dòng)物模型試驗(yàn)和多項(xiàng)臨床研究試驗(yàn)都證實(shí)左西孟旦相比較常規(guī)強(qiáng)心藥物有著顯著的優(yōu)勢(shì),它不僅可以改善心力衰竭病患的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo),還可以減少細(xì)胞因子及多種內(nèi)源性激素的分泌,有抗炎癥、抗氧化和抗心肌細(xì)胞凋亡等作用。自二零零二年在瑞典首次上市,二零一零年在中國(guó)境內(nèi)上市,左西孟旦在急性心衰患者臨床治療中的實(shí)踐運(yùn)用已經(jīng)積累了大量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),為臨床醫(yī)生使用該藥提供強(qiáng)有力的證據(jù)。LION-HEART研究、LeoDor研究等均已經(jīng)證實(shí),左西孟旦在臨床治療ADHF患者的過(guò)程中能夠產(chǎn)生有效的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),包含心輸出量增多、肺毛細(xì)血管楔壓下降等,這使患者出現(xiàn)的胸悶氣短、呼吸費(fèi)力和肢體腫脹等癥狀明顯改善,能夠有效提升左心室射血分?jǐn)?shù)水平,減少再住院率等,并且嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、室性心動(dòng)過(guò)速、室顫等嚴(yán)重心律失常發(fā)生率并無(wú)明顯增加[9-11]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)針對(duì)左西孟旦的臨床研究也提示靜脈使用左西孟旦后左心室射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組顯著升高,NT-proBNP較對(duì)照組顯著下降,改善患者臨床癥狀顯著[12-14]。

BNP多由左心室心肌細(xì)胞分泌,NT-proBNP是BNP前體在內(nèi)切酶作用下裂解后形成的新的N端片段,可更好的反應(yīng)心功能受損情況。LVEF、LVEDD與心肌收縮力關(guān)聯(lián)密切,cTnI可反應(yīng)心肌細(xì)胞損害情況,均可真實(shí)反應(yīng)心功能情況。本研究結(jié)果顯示,常規(guī)藥物對(duì)照組和左西孟旦實(shí)驗(yàn)組治療前后LVEF顯著升高,LVEDD顯著縮小,NT-proBNP、cTnI顯著下降,說(shuō)明兩組藥物治療均有效,進(jìn)而說(shuō)明常規(guī)治療是慢性心力衰竭治療的基石。本臨床研究還發(fā)現(xiàn)左西孟旦實(shí)驗(yàn)組在LVEF、LVEDD、NT-proBNP和 cTnI四個(gè)指標(biāo)改善方面均優(yōu)于對(duì)照組,提示在常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用左西孟旦可明顯降低心臟負(fù)荷,改善左心室收縮功能。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用左西孟旦期間,共發(fā)生7例不良反應(yīng),總發(fā)生率約8.75%,予以減慢速度后癥狀改善,這表明左西孟旦在臨床治療HF方面具有較好的效果,不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良影響,且具有一定的安全性。

本研究不足之處為非多中心臨床研究,只能反映本中心急性失代償性心衰患者的藥物治療實(shí)際情況,且目前已有相關(guān)研究提示間斷性靜脈注射左西孟旦治療可改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期療效和提高生活質(zhì)量[15],擴(kuò)大樣本量、選用陽(yáng)性藥物對(duì)照和進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察是我們進(jìn)一步的研究方向。綜上所述,在應(yīng)用常規(guī)藥物治療ADHF不理想時(shí),可聯(lián)合應(yīng)用左西孟旦,能改善患者心功能指標(biāo)和臨床癥狀,具有一定的優(yōu)勢(shì)且療效安全。