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        CircRNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

        2019-01-05 07:55:22王英杰張利斌許哲源王平通訊作者
        醫(yī)藥前沿 2019年4期
        關(guān)鍵詞:高通量昆明靶向

        王英杰 張利斌 許哲源 王平(通訊作者)

        (1昆明理工大學(xué) 云南 昆明 650093)

        (2云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650000)

        (3昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 云南 昆明 650101)

        在GLOBOCAN2018年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的癌癥發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)中,兩性中,肺癌是最常診斷的癌癥和癌癥死亡的主要原因[1]。隨著人口的快速增長,肺癌的發(fā)病率和死亡率越來越高,盡管開發(fā)了新的靶向和免疫療法但是肺癌的五年存活率仍舊很低。在最新的研究中發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA(circRNA)與肺癌的發(fā)展密切相關(guān),隨著高通量測序的快速發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明circRNA的在肺癌中的異常表達(dá)與癌癥的發(fā)展有關(guān),circRNA參與了許多生物過程,如細(xì)胞增殖,侵襲和分化,研究表明circRNA可作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的新型生物標(biāo)志物[2]。

        1.CircleRNAs的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

        circRNA(Circular RNAs,環(huán)形RNA分子)是一類不具有5'末端帽子和3'末端poly(A)尾巴,并以共價鍵形成環(huán)形結(jié)構(gòu)的非編碼RNA分子。circRNA是由非經(jīng)典剪接方式進(jìn)行反向剪接而形成。

        CircRNA代表一類新的保守內(nèi)源RNA,其調(diào)節(jié)哺乳動物的基因表達(dá)。環(huán)化的進(jìn)化保守通常隱藏了特定circRNA的某些重要功能。circRNA含有微小RNA的結(jié)合位點和功能miRNA海綿,microRNA(miRNA)是一大類非編碼小(~21nt)RNA,它抑制參與多種生物過程的mRNA的翻譯。由于海綿的結(jié)合位點對miRNA種子區(qū)域具有特異性,因此這些RNA可以“海綿化”特定家族的miRNA,從而成為抑制miRNA結(jié)合其mRNA靶標(biāo)的能力的競爭性抑制劑。已有研究表明源自癌組織的circRNA可以進(jìn)入血液循環(huán)并在血清中進(jìn)行測量[3]。因此,對circRNA的研究可能為癌癥的分子診斷開辟一個新的領(lǐng)域。

        2.CircRNA與肺癌的相關(guān)性

        F Zhao[4]等人收集了總共43對人NSCLC和相鄰的非腫瘤組織,對NSCLC組織和非腫瘤組織進(jìn)行了circRNA高通量測序。結(jié)果顯示,有9個circRNA上調(diào),79個下調(diào)(P<0.05)。他們選擇在NSCLC組織和非腫瘤組中的表達(dá)強(qiáng)度分選中上調(diào)最為明顯的hsa circRNA100833(基因符號:FADS2)分析,發(fā)現(xiàn)具有高表達(dá)circFADS2的NSCLC患者的總生存期較短。這些數(shù)據(jù)表明circFADS2可能在肺癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在NSCLC患者中,circFADS2的表達(dá)增加與晚期TNM分期,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,分化差和總體存活率差有關(guān)。體外實驗表明,抑制circFADS2可降低A549和H1299細(xì)胞的增殖和侵襲能力。這些數(shù)據(jù)表明circFADS2可以作為肺癌進(jìn)展中的致癌circRNA。

        在J.WANG等人對149例NSCLC及相鄰非腫瘤組織的研究中發(fā)現(xiàn)了circ_0067934表達(dá)與NSCLC預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)[5],發(fā)現(xiàn)其與TNM分期,淋巴結(jié)狀態(tài),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體存活顯著相關(guān):circ_0067934高表達(dá)患者總生存期明顯短于低表達(dá)者(P=0.001),并對細(xì)胞遷移和H1299細(xì)胞侵襲具有促進(jìn)作用,該基因在NSCLC中充當(dāng)腫瘤啟動子,當(dāng)減少circ_0067934表達(dá)時可以抑制腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),我們知道EMT對癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,circ_0067934通過調(diào)節(jié)EMT促進(jìn)NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。證實了該基因的下調(diào)抑制了NSCLC細(xì)胞的增殖,遷移和侵襲,表明它在NSCLC進(jìn)展中充當(dāng)癌基因,可能是NSCLC的有效治療靶點。

        D Chen[6]等人在研究中也發(fā)現(xiàn)了一種新的circRNA,稱為hsa_circ_100395并證明其在肺癌中的腫瘤抑制作用。hsa_circ_100395表達(dá)在肺癌組織中減少,說明它的表達(dá)水平與肺癌的TNM分期和轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),而患者的低表達(dá)預(yù)測預(yù)后不良,過度表達(dá)則抑制肺癌細(xì)胞增殖,阻止細(xì)胞周期進(jìn)展并減少體外細(xì)胞遷移和侵襲。

        隨著高通量測序技術(shù)的飛速發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明circRNA表達(dá)失調(diào)與惡性行為有關(guān),各種癌癥,包括肺癌,甲狀腺癌,前列腺癌等。許多研究表明circRNA是腫瘤診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

        3.CircRNA在肺癌靶向治療上的研究前景

        隨著人們對CircRNA的廣泛關(guān)注,circRNA作為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物的作用不斷明確,circRNA在各種癌癥都鑒定到疾病標(biāo)記的潛力。在非小細(xì)胞肺癌的研究中,雖然也有不少證據(jù)[2]表明CircRNA可以調(diào)控非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展,轉(zhuǎn)移,并在肺癌的預(yù)后上有標(biāo)志物作用,但是對circRNA在肺癌的靶向治療應(yīng)用上并不明確。如果能夠進(jìn)一步研究,利用circRNA對肺癌的調(diào)控作用來進(jìn)行靶向調(diào)控和治療應(yīng)該是肺癌臨床治療上一個大的飛躍。

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