姚洪超，吳俊林，李宏偉，卓麗華，黃國平，馮若涵，劉芮杉，王 露，李真林

（1. 四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610044；2. 四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000 *通信作者：李真林，E-mail：HX_lizhenlin@126.com）

精神分裂癥是一種由多種表征和精神癥狀共同組成的重性精神疾病，其病因及病理尚未完全闡明，多在青少年晚期或成年早期發(fā)病，以幻覺、妄想、情感冷漠、思維混亂等為主要臨床癥狀，同時伴有不同程度的認知功能受損［1］。青少年精神分裂癥患者發(fā)病年齡為13～18 歲，其臨床癥狀較成人缺乏典型性，執(zhí)行功能和記憶方面受損程度更嚴重，且具有基因易感性更高、預(yù)后及社會功能恢復不良等特點［2-4］。相關(guān)證據(jù)表明，早期大腦發(fā)育的中斷可能導致青春期精神分裂癥的典型癥狀和體征，某些活躍的因素（如腦功能和腦結(jié)構(gòu)的異常）參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展［5-6］。因此，對青少年精神分裂癥患者的研究有助于加深對該疾病的病理生理和發(fā)展過程的理解。

根據(jù)精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育假說和腦功能失連接假說，推測青少年精神分裂癥患者可能存在楔前葉相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)連接異常的情況［7-10］。楔前葉是默認網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）的重要組成部分，可能與自發(fā)認知、自我意識的維持、對情緒的處理和情景記憶密切相關(guān)［11-12］。部分研究表明，精神分裂癥患者DMN 的某些腦區(qū)存在功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、鏡像同倫功能連接異常［13-15］。楔前葉是信息傳遞的關(guān)鍵點，參與了操縱心理圖像和來自視覺空間意象研究的內(nèi)在引導注意力的過程，在調(diào)節(jié)自我意識方面起著至關(guān)重要的作用［12］。而關(guān)于青少年精神分裂癥患者靜息狀態(tài)雙側(cè)楔前葉與其他腦區(qū)是否存在功能及有效連接的異常，鮮有研究報道。因此，本研究目的是利用FC及格蘭杰因果分析（Granger causality analysis，GCA）探索首發(fā)未用藥青少年精神分類癥患者雙側(cè)楔前葉與其他腦功能區(qū)是否存在網(wǎng)絡(luò)異常，為青少年精神分裂癥的病因和發(fā)病機制研究提供一定的影像學參考。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2020 年9 月-2022 年9 月在四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院就診的首發(fā)青少年精神分裂癥患者為研究對象。分別由兩名具有11 年和16 年工作經(jīng)驗的精神科醫(yī)生根據(jù)美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）的標準，共同診斷首發(fā)青少年精神分裂癥患者，如有分歧，請上級醫(yī)師討論并確定最終診斷。入組標準：①年齡12～18歲；②本人及一級親屬均為漢族；③右利手；④符合DSM-5 臨床結(jié)構(gòu)式訪談中文版關(guān)于精神分裂癥的診斷標準；⑤從未接受過精神疾病相關(guān)治療；⑥無酗酒或藥物濫用史。排除標準：①存在腦外傷、腦腫瘤及腦血管性疾病者；②存在阿爾茨海默病、癲癇等疾病者；③有幽閉恐懼癥或身體內(nèi)有金屬植入物者。

同期通過宣傳等多種方式招募年齡和受教育程度與患者組相匹配的健康對照組，入組標準：①年齡12～18 歲；②本人及一級親屬均為漢族；③均為右利手；④為盡量減少環(huán)境的影響，從患者同班級或同學校中納入；⑤無酗酒或藥物濫用史。排除標準：①無精神疾病及精神類藥物服用史；②存在腦外傷、腦腫瘤及腦血管性疾病者；③存在阿爾茨海默病、癲癇等疾病者；④有幽閉恐懼癥或身體內(nèi)有金屬植入物者。本研究經(jīng)四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，審批號：2019 年審（20）號。所有被試及法定監(jiān)護人對實驗?zāi)康募傲鞒叹浞至私?，并簽署知情同意書?/p>

1.2 研究方法

1.2.1 靜息態(tài)fMRI掃描

全腦fMRI 掃描采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T超導型磁共振掃描儀，采用20通道相控陣頭線圈。掃描前，告知被試在掃描過程中保持靜息狀態(tài)，盡量放松、安靜閉目，避免思考或入睡。用泡沫墊墊住被試頭部，以減少頭部運動。首先，由一名影像醫(yī)師根據(jù)受試者的常規(guī)掃描序列（如T1WI、T2WI、T2WI-Flai）進行診斷，排除顱腦器質(zhì)性病變；其次，對確定腦部無異常者采用梯度回波回聲平面成像序列進行靜息態(tài)BOLD-fMRI 功能像掃描，掃描參數(shù)如下：重復時間（repetition time，TR）為2 000 ms，回波時間（echo time，TE）為30 ms，矩陣（matri）為64×64，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）為90°，視野（field of view，F(xiàn)OV）為240 mm×240 mm，層數(shù)（slice）為35，層間距為0.2 mm，層厚（slice thickness）為4 mm，時間點255，掃描時長約為8 min。

1.2.2 靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理

所有靜息態(tài)fMRI 圖像數(shù)據(jù)的預(yù)處理分析在靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)處理助手（DPARSF 4.2，高級版）中進行［16］，主要包括以下步驟：①去除前10 個時間點的數(shù)據(jù)，僅對剩下的245 個時間點數(shù)據(jù)進行處理和分析，以消除掃描時磁場的不穩(wěn)定性以及被試對環(huán)境的不適應(yīng)；②進行頭動校正，剔除頭動參數(shù)＞2 mm、轉(zhuǎn)動參數(shù)＞2°的數(shù)據(jù)；③將校正后的數(shù)據(jù)配準到3 mm×3 mm×3 mm 蒙特利爾神經(jīng)學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標準空間，以便進行受試者間分析；④采用6 mm×6 mm×6 mm 全寬半最大高斯核進行空間平滑，提高信噪比（SNR）質(zhì)量；⑤采用更高層次的Friston-24 模型對頭部運動數(shù)據(jù)進行回歸；⑥采用線性回歸去除來自腦脊液、白質(zhì)、全腦平均信號的干擾影響，進一步減少混雜因素的影響；⑦為了更好地降低高頻生理噪聲和低頻漂移，使用帶通濾波器（0.01～0.08 Hz）進行處理。

1.2.3 種子的選擇及功能連接分析

應(yīng)用雙側(cè)楔前葉Peak 點（MNI 坐標：x=-2，y=-51，z=27），并以該點直徑約10 mm 為感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），進行功能連接分析［10］，具體如下：①針對每個個體，計算每個ROI的平均時間序列信號，并依次計算每個ROI 與全腦其他體素的時間序列 Pearson 相關(guān)系數(shù)，作為功能連接值，以度量全腦其他體素與ROI 的連接強度；②為改善全腦功能連接值的分布正態(tài)性，將獲得的全腦功能連接值進行Fisher-z轉(zhuǎn)換，獲得功能連接Z值圖，從而得到每個被試的雙側(cè)楔前葉與全腦的功能連接圖。

1.2.4 格蘭杰因果關(guān)系分析

格蘭杰因果關(guān)系分析基于Geweke 的反饋模型，主要分析ROI 與全腦其他體素之間的因果關(guān)系，即有效連接（effective connectivity，EC）。選擇RESTGCA 工具包中的符號路徑系數(shù)算法獲得GCA 圖。ROI 的平均時間序列被定義為ROI 時間序列X，而時間序列Y 表示全腦每個體素的時間序列。X 對Y的線性直接效應(yīng)（由x 到y(tǒng) 的單向因果關(guān)系）和Y 對X 的線性直接效應(yīng)（由y 到x 的單向因果關(guān)系）在整個大腦中逐個體素進行評估，最終得到每個被試雙側(cè)楔前葉到全腦的GCA 圖和全腦到雙側(cè)楔前葉的GCA圖［17］。

1.2.5 一般人口學資料收集

采用自制問卷收集兩組被試的基本資料，包括性別、受教育年限、年齡、病程、利手情況。

1.2.6 臨床癥狀評估工具

由同一名具有10年工作經(jīng)驗的精神科醫(yī)生進行臨床癥狀評定。采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）［18］和精神癥狀評定量表（Psychotic Symptom Rating Scales，PSYRAT）［19］評定患者的臨床癥狀。PANSS 共30 個條目，包括陽性癥狀（7 個條目）、陰性癥狀（7 個條目）和一般精神病理（16 個條目）3 個分量表，采用1～7 分7 級評分，總評分為各分量表評分之和，評分越高表明病情越嚴重。PSYRAT 由17 個條目組成，采用0～4 分5 級評分，包含幻聽和妄想2 個分量表，各分量表評分越高表明幻聽和妄想癥狀越嚴重［20］。

1.3 統(tǒng)計方法

使用SPSS 23.0 進行統(tǒng)計分析，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。采用SPM12 雙樣本t檢驗比較兩組功能連接及有效連接的差異，體素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義，并進行多重比較。采用Pearson 相關(guān)分析考查青少年精神分裂癥患者腦異常連接與臨床特征之間的相關(guān)性。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學資料和臨床特征

在青少年精神分裂癥患者組中，2 例因頭部過度運動（發(fā)生絕對位移，平移或旋轉(zhuǎn)＞2.0 mm）而剔除。最終納入青少年精神分裂癥患者和健康對照組各21 名。兩組年齡（χ2=-0.503，P=0.618）、性別（χ2=0.099，P=0.753）、受教育年限（χ2=-0.713，P=0.480）差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 一般人口學資料和臨床特征Table 1 Demographic and clinical characteristics of all participants

2.2 青少年精神分裂癥患者雙側(cè)楔前葉與左側(cè)顳中回的功能連接

獨立樣本t檢驗結(jié)果顯示，青少年精神分裂癥患者組雙側(cè)楔前葉與左側(cè)顳中回的功能連接高于健康對照組（體素水平P＜0.001，F(xiàn)WE 校正，簇水平P＜0.05）。見圖1。

圖1 青少年精神分裂癥患者組和健康對照組雙側(cè)楔前葉與左側(cè)顳中回功能連接比較Figure 1 Comparison of functional connectivity of bilateral precuneus and left middle temporal gyrus between two groups

2.3 青少年精神分裂癥患者雙側(cè)楔前葉有效連接異常腦區(qū)

與健康對照組比較，青少年精神分裂癥患者組表現(xiàn)出從種子區(qū)到左側(cè)額中回的有效連接減弱。從全腦與種子區(qū)的有效連接進行分析，兩組全腦與種子區(qū)的有效連接差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見圖2。

圖2 雙側(cè)楔前葉與左側(cè)額中回之間的有效連接Figure 2 Effective connectivity of bilateral precuneus and left middle frontal gyrus

2.4 相關(guān)分析

將減低的有效連接轉(zhuǎn)換成定量值，青少年精神分裂癥患者組從雙側(cè)楔前葉到左側(cè)額中回有效連接減低與PANSS 總評分呈正相關(guān)（r=0.450，P＜0.05），而青少年精神分裂癥患者組雙側(cè)楔前葉與左側(cè)顳中回的功能連接、雙側(cè)楔前葉與左側(cè)額中回之間的有效連接與PSYRAT 評分的相關(guān)性均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 青少年精神分裂癥患者組功能連接與有效連接差異與臨床特征評分的相關(guān)性Table 2 Correlation between differences in functional and effective connectivity and scores of clinical features among patients with adolescent-onset schizophrenia

3 討 論

本研究結(jié)合FC 和GCA 方法，探討青少年精神分裂癥患者的功能連接和有效連接的異常。選擇雙側(cè)楔前葉作為“種子”，進行FC 和EC 分析。結(jié)果顯示，雙側(cè)楔前葉和部分腦區(qū)之間的FC 增加，EC 減少。此外，這些異常的連接部分與PANSS 總評分呈正相關(guān)。FC 和GCA 值異?？赡芘c某些腦區(qū)神經(jīng)元活動強度的異常變化和腦功能相互作用的異常變化有關(guān)。

本研究顯示，青少年精神分裂癥患者組雙側(cè)楔前葉與左側(cè)顳中回的功能連接高于健康對照組，與既往關(guān)于精神分裂癥患者左側(cè)顳中回腦功能連接增強的研究結(jié)果基本一致［21］。顳葉，特別是左側(cè)顳中回的異常變化在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，在語言加工、聽覺感知和演繹推理等認知領(lǐng)域方面都至關(guān)重要［22-23］。關(guān)于精神分裂癥患者的橫向研究顯示，首發(fā)和慢性精神分裂癥患者的顳葉體積減小，特別是左側(cè)顳中回，其體積的異常減小先于精神癥狀的出現(xiàn)［24-25］。此外，左側(cè)顳中回體積減小可能是精神分裂癥特有的，而后顳下回灰質(zhì)體積減小可能與情感性精神病以及精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［26］。此外，Cui 等［27］研究顯示，幻覺的嚴重程度與左側(cè)顳中回厚度之間存在明顯負相關(guān)。綜上所述，左側(cè)顳中回可能參與了精神分裂癥言語性幻聽的發(fā)病機制［28-29］。因此，左側(cè)顳中回的異常改變可能是精神分裂癥的潛在的內(nèi)表型。

以雙側(cè)楔前葉作為“種子”，在種子點和其他腦區(qū)之間進行因果關(guān)系分析。與健康對照組相比，青少年精神分裂癥患者表現(xiàn)出從種子區(qū)到左側(cè)額中回的有效連接減弱，并與PANSS 總評分呈正相關(guān)。額中回的功能機制尚不完全清楚，但已知它與人的感知有關(guān)，并與更高級的行為活動、工作記憶和認知功能密切相關(guān)，而精神分裂癥患者的行為活動、工作記憶和認知功能明顯受損［30-31］。目前，Lyu等［32］研究顯示，在青少年精神分裂癥患者中，從左側(cè)顳上回到右側(cè)額上回的因果連通性減弱，揭示了前額葉傳入神經(jīng)的突觸后效能降低。Sommer 等［33］研究顯示，存在慢性幻覺的精神分裂癥患者額下回和左側(cè)顳上回之間的連通性降低，這可能導致DMN內(nèi)廣泛的溝通障礙，間接解釋了額葉的因果連通性減弱強度與PANSS 總評分存在相關(guān)性。然而，Hoffman等［34］研究旨在評估不同階段幻聽局部腦區(qū)執(zhí)行過程中的系列變化，結(jié)果表明，患者左額下回與右顳葉的因果連通性增加，這些腦區(qū)異常改變致使患者在語音處理方面可能產(chǎn)生幻聽。雖然精神分裂癥患者這兩個區(qū)域之間異常連接的方向性尚不確定，但從信息傳遞的角度分析，精神分裂癥患者的病因可能與DMN 網(wǎng)絡(luò)整合和分離的正常過程中斷有關(guān)［35-36］。

綜上所述，首發(fā)青少年精神分裂癥患者靜息態(tài)下雙側(cè)楔前葉功能連接及有效連接網(wǎng)絡(luò)模式可能存在異常，其中雙側(cè)楔前葉與左側(cè)額中回的有效連接減弱可能與患者精神癥狀相關(guān)。本研究局限性：①本研究樣本量偏小，未來需更多的縱向研究，涉及更大的樣本和更多的亞組，以探索特定腦區(qū)定向或非定向功能連接的改變；②受潛在偽方向性限制的GCA是一種探索性的方法，可能導致位移失真，從而導致假因果關(guān)系。動態(tài)因果模型可能是一種很有前途的分析方法，它可以在神經(jīng)元水平上量化有效連接的變化。