陳思煌，謝菡，魏璟璇，胡美玲，王鑫梅，李俐*（.中國(guó)藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 0008；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 0008；.南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，南京 0008）

為解決藥價(jià)虛高，減輕用藥負(fù)擔(dān)，我國(guó)著重推進(jìn)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱“一致性評(píng)價(jià)”）和國(guó)家組織藥品集中帶量采購（以下簡(jiǎn)稱“集采”）。2017年8月一致性評(píng)價(jià)工作移交原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，標(biāo)示著一致性評(píng)價(jià)進(jìn)入具體實(shí)施階段[1]。2018年11月起集采開始試點(diǎn)。集采政策以通過一致性評(píng)價(jià)為優(yōu)先考慮條件，有效地過濾了低價(jià)劣質(zhì)的仿制藥[2]。

一致性評(píng)價(jià)以生物等效性試驗(yàn)為基石，但是只能間接預(yù)測(cè)藥物臨床效果[3]。通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥與通過隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT）批準(zhǔn)上市的原研藥相比，缺乏詳實(shí)的臨床研究數(shù)據(jù)。同時(shí)，在集采政策實(shí)施過程中，學(xué)者們通過問卷調(diào)查、訪談[4]及醫(yī)院[5]或地區(qū)[6]的實(shí)例分析等方式，提出對(duì)仿制藥療效的擔(dān)憂?？梢?，以健康受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)不能完全說服患者及醫(yī)務(wù)工作者，只有詳實(shí)的臨床研究數(shù)據(jù)和充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)才能夠更好地評(píng)價(jià)仿制藥的臨床療效。

本文旨在系統(tǒng)梳理仿制藥對(duì)比原研藥臨床研究的原始文獻(xiàn)，總結(jié)仿制藥有效性和安全性的研究方法、研究類型和研究結(jié)果，為集采中選仿制藥臨床評(píng)價(jià)提供參考。

1 方法

1.1 搜索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫，獲取關(guān)于我國(guó)仿制藥與原研藥有效性和安全性的文獻(xiàn)（語種限中、英文）。研究對(duì)象：我國(guó)患者；干預(yù)措施：使用國(guó)產(chǎn)仿制藥品；對(duì)照組：使用原研藥品；結(jié)局：與對(duì)應(yīng)研究疾病相關(guān)的臨床終點(diǎn)；研究類型：RCT與非隨機(jī)臨床研究。檢索的主題詞：中文使用“[（國(guó)產(chǎn)）OR（仿制）]AND[（進(jìn)口）OR（原研）]AND[（安全性）OR（有效性）OR（療效）OR（效果）]”，英文使用“[（domestic）OR（generic）]AND[（import）OR（original）]AND[（safe）OR（effect）AND（China）OR（Chinese）]”，由獨(dú)立研究員進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。由于2017年12月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心開設(shè)了一致性評(píng)價(jià)專欄，受理量在2018年急速增加[7]，同時(shí)，2018年也是集采政策試點(diǎn)的開始。所以，文獻(xiàn)檢索的時(shí)間范圍為2018年1月至2021年12月。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：① 發(fā)表時(shí)間在2018年1月至2021年12月；② 研究類型為RCT和非隨機(jī)臨床研究；③ 中國(guó)人群；④ 使用我國(guó)本土企業(yè)生產(chǎn)的仿制藥品對(duì)比原研藥品。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：① 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)和/或薈萃分析；② Ⅰ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究；③ 非對(duì)比仿制藥品與原研藥品臨床有效性和/或安全性的文獻(xiàn)。由獨(dú)立研究員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

入選RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具ROB（risk-of-bias tool，ROB）2.0[8]。ROB2.0評(píng)估包括隨機(jī)偏倚、干預(yù)措施偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測(cè)量偏倚和選擇性報(bào)告偏倚五個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域中多個(gè)信號(hào)問題供客觀判斷[9]。每個(gè)領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括低、中、高三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。文獻(xiàn)整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)取決于領(lǐng)域中最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。關(guān)于非隨機(jī)臨床研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究等，使用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies-of interventions，ROBINS-I）[10]。ROBINS-I評(píng)價(jià)包括患者基線或時(shí)變混雜偏倚、選擇受試者偏倚、干預(yù)分類偏倚、干預(yù)措施偏倚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測(cè)量偏倚和選擇性報(bào)告偏倚七個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域中多個(gè)信號(hào)問題供客觀判斷[11]。每個(gè)領(lǐng)域偏倚風(fēng)險(xiǎn)包括低、中、高、極高偏倚風(fēng)險(xiǎn)和無信息五個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。文獻(xiàn)整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)取決于領(lǐng)域中最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。由兩名獨(dú)立研究員完成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 數(shù)據(jù)提取和分析

提取作者信息、仿制藥通用名及商品名（或廠家）、研究類型及設(shè)計(jì)、樣本量、安全性或有效性研究結(jié)論。提取后的數(shù)據(jù)通過EXCEL進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。藥品信息以通用名，按照藥品的解剖-治療-化學(xué)分類系統(tǒng)進(jìn)行藥物分類，同時(shí)按照對(duì)應(yīng)的疾病分成慢性病治療藥物與急性病治療藥物兩類[12]，為深入分析文獻(xiàn)研究領(lǐng)域提供幫助。

2 結(jié)果

共納入91篇文獻(xiàn)，納入排除流程如圖1所示。表1總結(jié)了入選文獻(xiàn)的數(shù)量及研究藥物的通用名，共涉及50種藥物。其中，氯吡格雷仿制藥的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量最多，次之為伊馬替尼?？垢腥舅?、抗腫瘤及免疫用藥、心血管系統(tǒng)藥、血液和造血器官藥、消化系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)藥是研究的主要藥物類型。慢性病治療藥物的相關(guān)研究文獻(xiàn)多于急性病治療藥物。入選文獻(xiàn)研究藥物分類具體如圖2所示。

表1 入選文獻(xiàn)及藥物通用名Tab 1 Included literature and China approved drug names

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature

圖2 入選文獻(xiàn)研究藥物分類Fig 2 Classifications of drugs from included studies

2.1 研究類型及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

入選文獻(xiàn)研究類型如圖3所示。單中心研究是主要研究類型，多中心研究?jī)H6篇，僅有2篇寫明為真實(shí)世界研究。此外，有34篇文獻(xiàn)聯(lián)合進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

圖3 入選文獻(xiàn)研究類型Fig 3 Study types of included studies

在43篇RCT中，有22篇隨機(jī)分配方法使用隨機(jī)數(shù)字表法、1篇雙色球法、2篇按入院日期或入院順序隨機(jī)分配，其余研究未寫明隨機(jī)方法，并且均未對(duì)于分配隱藏詳述。同時(shí)，有40項(xiàng)研究采用開放標(biāo)簽，3項(xiàng)雙盲。另外，僅有1篇寫明了臨床試驗(yàn)批件號(hào)。43篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)僅1篇為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（見圖4）。

圖4 入選隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig 4 Risk of bias assessments in randomized controlled trails

在48篇非隨機(jī)臨床研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，有35篇是高及極高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（見圖5）。

圖5 入選非隨機(jī)對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Fig 5 Risk of bias assessments in non-randomized studies

2.2 樣本量

入選文獻(xiàn)樣本量不超過200例的研究有68項(xiàng)，樣本量最小的研究?jī)H28例。樣本量超過200例的研究有23項(xiàng)，樣本量最大的研究共6528例。

2.3 入選文獻(xiàn)研究結(jié)果

涉及有效性的研究有91篇。其中，有效性指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文獻(xiàn)僅6篇（6.6%）。有效性指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的藥物有阿卡波糖、奧司他韋、丙泊酚、培美曲塞、重組人促卵泡激素和頭孢呋辛，詳細(xì)結(jié)果如表2所示。存在有效性顯著差異的研究結(jié)果表明，仿制藥的臨床療效可能更優(yōu)于原研藥。

涉及安全性研究58篇。其中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的僅有8篇（13.8%）。主要安全性指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的藥物有阿卡波糖、卡前列素氨丁三醇、莫西沙星、培美曲塞、萬古霉素、左氧氟沙星，詳細(xì)結(jié)果如表3所示。除阿卡波糖的對(duì)比研究以外，其余研究結(jié)果均指出原研藥安全性優(yōu)于仿制藥，同時(shí)均未報(bào)道導(dǎo)致殘疾或死亡的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。

表3 安全性指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的文獻(xiàn)研究結(jié)果Tab 3 Included literature with significant differences in safety indicators

將結(jié)果或者部分指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10種藥物以急、慢性病治療藥物分類，僅有阿卡波糖和培美曲塞2種慢性病治療藥物?？梢姡毙圆≈委熕幬锵啾嚷圆≈委熕幬锔壮霈F(xiàn)有效性或安全性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

3.1 我國(guó)大部分仿制藥療效與安全性同原研藥一致

本研究總結(jié)了集采政策背景下仿制藥對(duì)比原研藥有效性和安全性研究文獻(xiàn)的發(fā)表情況、方法和結(jié)果。結(jié)果表明93.4%的文獻(xiàn)中原研藥和仿制藥有效性類似；86.2%的文獻(xiàn)中原研藥和仿制藥安全性類似。同Gothe等[25]關(guān)于仿制藥替代系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的結(jié)果，存在安全性差異的入選文獻(xiàn)多于存在有效性差異的文獻(xiàn)。仿制藥的有效性有可能優(yōu)于原研藥，但是，原研藥的安全性普遍優(yōu)于仿制藥。

3.2 仿制藥臨床研究匱乏

本研究結(jié)果顯示，除氯吡格雷、伊馬替尼、阿托伐他汀等以外，其余藥品臨床研究匱乏。氯吡格雷治療冠心病[26]、纈沙坦治療原發(fā)性高血壓[27]、紫杉醇抗腫瘤[28]國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥對(duì)比的meta分析，結(jié)果均表明仿制藥與原研藥療效及安全性相似。入選文獻(xiàn)研究多集中在慢性病治療領(lǐng)域，急性病治療藥物研究的文獻(xiàn)數(shù)量還不足它的一半。亟待開展急性病治療藥物仿制藥的臨床研究。

3.3 部分研究質(zhì)量較低

入選文獻(xiàn)存在研究質(zhì)量較低、結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)敘述不夠完善的問題。Meta分析[26-28]和陳朝鑫等[29]對(duì)我國(guó)仿制藥與原研藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行的系統(tǒng)綜述指出的，相關(guān)研究質(zhì)量較低，質(zhì)量需要改進(jìn)。此外，入選RCT多采用開放標(biāo)簽，使用ROB2.0評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)定然高于雙盲RCT。雙盲RCT更適合用于驗(yàn)證體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和某些偶然因素導(dǎo)致出現(xiàn)差異的試驗(yàn)[30]，然而試驗(yàn)評(píng)價(jià)的對(duì)象是已經(jīng)通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，是否仍需要如此嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾p盲設(shè)計(jì)仍需要考慮。前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)相比傳統(tǒng)的雙盲RCT，具有更貼合日常診療活動(dòng)和成本更低的優(yōu)點(diǎn)[31]，也已經(jīng)應(yīng)用在利伐沙班和華法林在抗磷脂綜合征高?；颊叩脑u(píng)價(jià)中[32]。通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥可通過該研究類型獲取更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.4 局限性

本研究存在局限性：由于回避利益沖突，部分研究入選文獻(xiàn)未寫明仿制藥商品名；為廣泛地收集相關(guān)文獻(xiàn)，沒有規(guī)定入選研究藥物的明確臨床終點(diǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致部分藥物有效性、安全性結(jié)局評(píng)價(jià)的偏倚。本研究并非數(shù)據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析，因此特異性識(shí)別某個(gè)藥品并對(duì)它進(jìn)行定量分析非研究重點(diǎn)。

4 總結(jié)與展望

本文發(fā)現(xiàn)：① 多數(shù)研究表明我國(guó)仿制藥與原研藥有效性和安全性類似；② 大多數(shù)仿制藥仍舊臨床研究數(shù)據(jù)不足，特別是急性病治療藥物的研究；③ 多數(shù)文獻(xiàn)存在高及極高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)告質(zhì)量仍需提高。

集采中選仿制藥需要以多維度、多層次的綜合評(píng)價(jià)來回應(yīng)質(zhì)量和療效的憂慮[1，33-34]。2015年我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)專家針對(duì)缺乏藥品招標(biāo)采購系統(tǒng)評(píng)估的現(xiàn)象制定了藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱[35]，并于2021年7月28日《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（2021年版試行）》發(fā)行[36]。不同于參考大綱中以文獻(xiàn)二次評(píng)價(jià)為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該指南更注重基于真實(shí)世界研究的藥品評(píng)價(jià)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生于日常診療活動(dòng)中，多用于上市后藥品的有效性和安全性評(píng)價(jià)，可與RCT形成內(nèi)、外效度互補(bǔ)[37-38]。本研究統(tǒng)計(jì)3年來仿制藥對(duì)比原研藥的臨床研究，僅有2篇明確提出所采用的臨床研究類型是真實(shí)世界研究，可見該領(lǐng)域內(nèi)相關(guān)研究匱乏。

藥師參與的真實(shí)世界研究可彌補(bǔ)相關(guān)領(lǐng)域研究的缺失。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院聯(lián)合北京市其他15家醫(yī)療機(jī)構(gòu)充分利用藥師的力量，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)集采中選藥品的有效性、安全性及使用情況進(jìn)行研究[39]，結(jié)果表明首批國(guó)家集采中選藥品的有效性、安全性與原研藥品一致，回應(yīng)了對(duì)集采中選藥品的質(zhì)疑。

相信結(jié)合集采政策的常態(tài)化開展和藥品臨床綜合評(píng)價(jià)的逐步推進(jìn)，豐富的臨床研究數(shù)據(jù)會(huì)產(chǎn)生并用于集采藥品遴選和更替的參考。以藥品臨床綜合評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)將給予醫(yī)務(wù)人員和患者在藥品使用方面足夠的信心，也更有利于我國(guó)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展。