時 光，程 亮，王可錚

1.吉林警察學院，吉林 長春 130117；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院PET-CT/MRI 中心，黑龍江 哈爾濱 150081

1 11C-乙酸鈉

1.1 應用情況

11C-乙酸鈉靜脈注射到體內(nèi)后，進行氧化代謝，然后經(jīng)三羧酸循環(huán)，最終代謝成CO2和水排出體外。臨床診斷早前主要用于心肌代謝顯像和心肌有氧代謝的定量研究[1]，近年來發(fā)現(xiàn)其在腫瘤的顯像方面也有很好的表現(xiàn)，認為它是一種評估腫瘤細胞生長活動情況的良好示蹤劑。目前[11C]乙酸鹽PET顯像常被用來評估肝癌腫瘤的良惡情況。香港養(yǎng)和醫(yī)院的研究表明，[11C]乙酸鹽PET 顯像與FDG 聯(lián)合使用對腫瘤患者進行診斷，可以得到更好的診斷結(jié)果。除此以外，[11C]乙酸鹽PET 顯像還可以用來評估腎癌的情況。

1.2 合成原理

1.3 合成工藝

由回旋加速器生產(chǎn)11CO2，傳到合成模塊中，經(jīng)液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下與四氫呋喃（1 mL）稀釋的格式試劑甲基溴化鎂（1 mol/L，0.3 mL）發(fā)生反應，反應完成后加入HCl 酸化生成11C-乙酸；反應液被氮氣壓出，依次經(jīng)過D10NEX Ag 和D10NEX H 柱去除里面的雜質(zhì)離子后進入蒸餾瓶。向蒸餾燒瓶中加入碳酸氫鈉溶液（35 mg 碳酸氫鈉溶于0.5 mL 水中）并在真空狀態(tài)下進行加熱蒸餾，蒸干后加入10 mL0.9%氯化鈉溶液稀釋，轉(zhuǎn)出后即得成品。

2 11C-膽堿

2.1 應用情況

有研究表明，將11C-Choline PET 顯像應用于腦瘤、肺癌、食道礙、結(jié)腸癌以及前列腺癌等惡性腫瘤的診斷中可以取得良好的診斷效果[2]。

圖1 11C-乙酸鈉合成原理

圖2 住友CFN 多功能合成模塊11C-乙酸鈉工藝流程

11C-Choline PET 腫瘤顯像原理主要基于以下的理論基礎。體外試驗觀察到腫瘤細胞內(nèi)存在14C-膽堿代謝，膽堿通過特異性轉(zhuǎn)運載體進入腫瘤細胞中，之后的代謝途徑為：膽堿→磷酸膽堿→胞嘧啶二磷酸膽堿→磷脂酰膽堿。作為終末代謝產(chǎn)物的磷脂酰膽堿最終被整合到細胞膜上。這一系列反應構(gòu)成了14C-膽堿入胞后的化學捕獲機制?；铙w組織內(nèi)磷脂酰膽堿31P 核磁共振譜也顯示許多腫瘤細胞膜上的磷酸單酯成分增多了。如果治療有效，那么治療后腫瘤細胞膜上的磷酸單酯成分就會減少。據(jù)此推測：腫瘤組織的膽堿攝取速率是反映細胞膜合成速率的指標，也是腫瘤細胞增殖的指標。

對腦瘤而言，11C-Choline PET 幾乎可以診斷出所有病灶，在通過膽堿的SUV 值顯示的圖像中，正常組織的SUV 攝取的膽堿很少。膠質(zhì)瘤病灶的SUV與腫瘤的級別成正比。與FDG-PET 顯像配合可以取得良好的診斷效果。

對肺癌而言，11C-Choline PET 可以檢出直徑大于5 mm 的病灶。一般情況下，F(xiàn)DG-PET 能檢出的肺癌病灶直徑通常在10 mm 以上，且11C-Choline PET 可以發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。

對食道癌而言，只要病灶直徑大于5 mm，11CCholine PET 都可以將其檢出?？v隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)能清楚地顯示出來，但下腹部的腫瘤病灶會被肝影遮擋。與FDG-PET 既能發(fā)現(xiàn)食道癌原發(fā)灶，又能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶相比，該方法存在一定的缺陷。但FDG-PET 在用于食道癌顯像時，縱隔轉(zhuǎn)移灶有時會與心肌影重疊而導致其難以辨認。所以，11C-Choline PET 作為FDG-PET 顯像的有效補充在診斷食道癌方面能取得良好的效果。

對于結(jié)腸癌、前列腺癌等其他腫瘤，11C-Choline PET 顯像也能起到一定的效果。總之，11C-Choline 屬于膽堿類顯像劑，可與屬于糖類顯像劑的18F-FDG PET 顯像結(jié)合使用，在前列腺、膀胱癌、腦腫瘤的診斷中可以彌補FDG-PET 的不足。雖然11C-Choline PET 顯像在腎癌、肝癌及胰腺癌的診斷方面存在一些不足，但相信隨著研究的深入，11C-Choline PET 顯像一定能在腫瘤的鑒別、分期、療效評價等方面發(fā)揮更重要的作用[3]。

2.2 合成原理

2.3 合成工藝

由回旋加速器生產(chǎn)11CO2，傳到多功能合成模塊中，經(jīng)液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下被LiAlH4/THF（1 M，0.5 mL）還原，生成11CH3OH；0.4 mL 的HI （57%/Water） 放入反應瓶中，與11CH3OH 發(fā)生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經(jīng)過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質(zhì)水分和未反應的11CO2；預先將100 μL 的N，N-二甲基乙醇胺置于活化好的C-18 柱子上，C-18 柱子下端接SEP-PakPlus CM 柱（陽離子交換柱）；11CH3I 在載氣的載帶下進入C-18 柱，與前體在室溫下發(fā)生反應，反應完成后分別用10 mL 無水乙醇和注射用水淋洗C-18 與CM 的串聯(lián)柱，產(chǎn)物會吸附在CM 柱上，最后用10 mL0.9%氯化鈉溶液洗脫，得到最終產(chǎn)物11C-膽堿[4]。

圖3 11C-Choline 的合成原理

圖4 住友CFN 多功能合成模塊11C-膽堿流程圖

3 11C-蛋氨酸

3.1 應用情況

11C-蛋氨酸是在腫瘤PET 臨床中應用最多的氨基酸類正電子顯影劑，主要是因為其合成簡單、成本低、放射化學合成產(chǎn)量高。11C-蛋氨酸正常情況下可以被唾液腺、淚腺、骨髓及心肌攝取，也可以在肝臟、胰腺、及腸道中聚集，主要用于反映氨基酸的轉(zhuǎn)運狀態(tài)。對于臨床上鑒別腫瘤的良、惡性，在腫瘤復發(fā)、放射性治療腫瘤生物靶區(qū)和評估治療效果等方面均具有特殊的臨床價值。

3.2 合成原理

3.3 合成工藝

由回旋加速器生產(chǎn)11CO2，傳到多功能合成模塊中，經(jīng)液氮捕獲；11CO2釋放后傳到反應瓶，低溫下被LiAlH4/THF（1M，0.5mL）還原，生成11CH3OH；將0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反應瓶中，與11CH3OH 發(fā)生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經(jīng)過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質(zhì)水分和未反應的11CO2；將0.05 mL 水、0.5 mL丙酮和5 mg 前體配制成溶液，預先置于第二反應瓶中，除雜后的11CH3I 在載氣的載帶下進入第二反應瓶，與瓶中溶液發(fā)生反應；向第二個反應瓶中加入NaOH（0.2 M，0.5 mL）進行水解開環(huán)反應，水解完成后反應液被轉(zhuǎn)入蒸餾燒瓶，瓶內(nèi)預置HCl 溶液（0.2 mol/L，0.5 mL）來中和平衡pH，加熱真空狀況下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的反應液，干燥后加入10 mL0.9%氯化鈉溶液，即得到產(chǎn)物。

圖5 11C-蛋氨酸的合成原理

圖6 住友CFN 多功能合成模塊11C-蛋氨酸流程圖

4 11C-b-CFT

4.1 應用情況

11C-b-CFT 是DAT 功能的顯像劑，具有較高的親和力和特異性，并且紋狀體/小腦的放射性比值高，主要用于早期帕金森病、藥物依賴或部分精神心理性疾病狀態(tài)的檢查與觀測[5]。11C-b-CIT 制備方便，體外穩(wěn)定性高，毒性弱，對人體無明顯危害，能通過血腦屏障，與突觸前的DAT 結(jié)合而濃聚于紋狀體內(nèi)，而且其紋狀體與其他組織的比值較高，可得到清晰的圖像，具有顯著的臨床應用價值。

4.2 合成原理

4.3 合成工藝

由回旋加速器生產(chǎn)11CO2，傳到多功能合成模塊中，經(jīng)液氮捕獲富集；11CO2釋放后傳到反應瓶中，低溫下被LiAlH4/THF （1M，0.5mL） 還原，生成11CH3OH；將0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反應瓶中，與11CH3OH 發(fā)生取代反應，生成中間體11CH3I；加熱將11CH3I 蒸出，使其經(jīng)過放有五氧化磷和堿石灰的干燥管，除去雜質(zhì)水分和未反應的11CO2；使反應生成的11CH3I 以穩(wěn)定的流速通過預先裝有CF3SO3Ag 的不銹鋼柱，在185 ℃的條件下反應生成CF3SO311CH3，通入0.1 mg 的nor-β-CFT 并溶于50 μL 的丙酮溶液中開始反應。生成的11C-β-CFT 經(jīng)過Sep-Pak C-18 色譜柱被吸附于其上，然后用2×10 mL 的水淋洗Sep-Pak C-18 色譜柱，再用1 mL無水乙醇溶液洗脫[1]，并由注射用水稀釋經(jīng)無菌過濾器后收集到無菌真空瓶中。

圖7 11C-b-CFT 合成原理

5 結(jié)語

11C 標記的乙酸鹽、膽堿、蛋氨酸、CFT 是目前臨床上應用最廣泛的四種C 標記正電子類顯像劑，彌補了FDG 的不足，具有非常廣泛的應用前景。11C 標記化合物操作簡單、反應迅速，整個合成和純化的時間較短（一般小于30 min），為其應用提供了便利的前提條件，但也需要注意以下三點。

第一，11CO2反應的前體反應活性很高，格氏試劑和氫化鋁鋰遇水、氧氣會迅速失活，極易造成合成失敗，故而在合成前一定要仔細檢查反應容器，確保其干燥、潔凈。

第二，11CO2從加速器中傳出，以氣態(tài)存在，非常容易泄露，從而導致環(huán)境劑量升高，增大操作人員受到輻射的風險。

第三，11C 產(chǎn)量低于18F，一般10 MeV 加速器的最大產(chǎn)量為1 300 mCi，半衰期短（20.4 min），這也對11C 標記化合物的應用造成了一定的限制。