白瑾,張永珍

(北京大學第三醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 100191)

抗血小板治療(antiplatelet therapy,APT)是冠心病指南導向藥物治療的基石,研究顯示,經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療后2年內(nèi)需要行非心臟手術(non-cardiac surgery,NCS)的發(fā)生率高達25%,是暫停APT的常見原因[1,2],由于高質量研究甚少,圍術期APT優(yōu)化管理仍存在較大爭議[3-5]。2022年10月歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)對2014年發(fā)布的《非心臟手術患者心血管評估與處理指南》進行了更新,本文僅對更新指南圍術期APT的部分進行解讀。

1 抗血小板藥物的藥代學和藥效學

制定APT管理策略務必要熟知指南導向抗血小板藥物(antiplatelet agents,APA)的藥代學和藥效學,包括阿司匹林、P2Y12抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛)和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑[(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor,GPI),替羅非班和依替巴肽][2,6],指南尚未推薦使用吲哚布芬,我國專家共識建議對阿司匹林不耐受者可考慮用吲哚布芬替代[5]。新近的臨床試驗顯示,給肌鈣蛋白陰性的中國冠心病患者植入新一代藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)后,其與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)相比,吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷不增加缺血事件,但明顯降低出血事件[7]。

2 血栓風險因素

NCS本身的促炎和促栓效應可增加血栓風險,研究顯示圍術期心肌梗死中僅3.5%為ST段抬高型心肌梗死,96.5%為非ST段抬高型心肌梗死或Ⅱ型心肌梗死,其中絕大多數(shù)是因氧供需失衡所致[8]。

ESC更新指南未提出細化的血栓風險因素,已知的血栓風險因素包括患者臨床因素及冠狀動脈解剖因素和PCI因素[1,9,10]。術者更了解患者的臨床特征、冠狀動脈解剖學特征、PCI復雜性和PCI過程的優(yōu)化,非術者應對PCI相關因素通過病歷資料詳盡了解。

3 出血風險因素

3.1 患者風險因素

ESC更新指南未對患者風險因素進行系統(tǒng)介紹,學術研究聯(lián)合會高出血風險工作組(Academic Research Consortium for High Bleeding Risk,ARC-HBR)將患者風險因素分為主要和次要風險因素[5,10]。

3.2 手術風險因素

NCS的出血風險是可預期的,取決于潛在持續(xù)性失血量和局部止血的預期難度,若不能獲得良好的局部止血,持續(xù)的小量出血也會導致明顯的臨床傷害。ESC更新指南(根據(jù)手術類型的潛在出血風險)將出血風險分為輕微、低和高風險,但僅納入23個NCS[2]。多學科專家組將出血風險分為低、中和高風險,納入13個學科約140個NCS[1,11],兩者分類方法并不完全一致,應相互參照,鑒于仍有許多手術未納入其中,且新的技術和術式不斷改進或涌現(xiàn),這些分類遠遠不能滿足臨床需求,凸顯出評估出血風險多學科小組共同決策的重要性。

4 APT理想持續(xù)時間

目前我國已不再使用第一代DES和金屬裸支架,普遍使用新一代DES或藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB),主支大血管基本不單純使用普通球囊治療。

4.1 DAPT

4.1.1 DES和DCB 不同指南或共識對DAPT持續(xù)時間的建議并不一致,鑒于新一代DES的支架血栓風險較低,日本循環(huán)協(xié)會(Japanese Circulation Society,JCS)推薦的持續(xù)時間相對較短(圖1)[10-12]。

4.1.2 生物降解支架 不管是慢性冠狀動脈綜合征還是急性冠狀動脈綜合征患者,植入生物降解支架后DAPT至少持續(xù)12個月[5,9]。

4.2 單一APT

無禁忌或耐受不良者均應長期使用阿司匹林,對阿司匹林禁忌或不能耐受患者,可選擇P2Y12受體抑制劑或吲哚布芬[5]。

5 圍術期血小板功能檢測

血小板對APA的反應變異甚大,根據(jù)血小板功能來指導暫停APA時間的確具有吸引力。圍術期檢測血小板功能對于指導APT管理理論上有以下優(yōu)勢:(1)識別出繼續(xù)APT增加手術出血風險患者;(2)暫停APT后,個體化安排擇期NCS時間;(3)指導出血并發(fā)癥的治療。但目前既無理想的血小板功能測定方法,也無判斷出血的通用截斷值,更未在行NCS患者人群驗證[1,2]。指南并不建議NCS圍術期常規(guī)測定血小板功能。

6 NCS時機

急診NCS應根據(jù)手術的緊迫性實施手術,不應延誤。限期和擇期NCS宜依據(jù)PCI或ACS后時間和支架血栓風險選擇手術時間。ESC更新指南對高出血風險患者區(qū)分為高血栓和非高血栓風險,從臨床的角度顯得不夠細化[2],非高血栓風險進一步區(qū)分為中和低血栓風險更為實用,血栓風險并不是“全和無”,低風險并不意味著不發(fā)生血栓事件。

6.1 PCI至NCS時間

PCI至NCS時間是圍術期發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要因素,主要取決于治療冠狀動脈節(jié)段的內(nèi)皮化程度,雖然隨時間推移發(fā)生MACE的風險逐漸降低,但不會完全消失。CCS患者PCI 1個月后、ACS和高支架血栓風險患者PCI 3個月后可行限期手術,擇期手術宜推遲至完成DAPT理想持續(xù)時間后[2,11];植入生物降解支架非急診NCS均應推遲至12個月后[5,9]。對于PCI后留有前降支、優(yōu)勢回旋支或右冠狀動脈近段病變,功能學評估處于臨界值而存在冠心病高風險因素患者,可考慮按限期手術處理,以免病變進展使手術時間明顯推遲。

6.2 ACS發(fā)病至NCS時間

ACS患者不管是否進行PCI,限期手術宜推遲至發(fā)病3個月后,最好3～12個月后,擇期手術推遲至12個月后[2]。

7 圍術期APT管理

7.1 DAPT

由于缺乏明確的循證依據(jù),ESC更新指南并未提出具體建議,臨床上可參考多學科專家組提出的建議(表1)[1]。

表1 依據(jù)血栓風險和出血風險管理圍術期APT[1]

7.1.1 暫停APA理想持續(xù)時間 限期手術不宜明顯推遲,宜在使用DAPT條件下進行,必要時考慮使用DAPT降階方案;若降階方案不可行,可考慮提前暫停P2Y12抑制劑,暫停時間應根據(jù)預定NCS的日期審慎確定,原則上替格瑞洛暫停3～5d,氯吡格雷5d,最長不超過7～10d[1,3,5]。

大多數(shù)NCS患者單服阿司匹林條件下進行手術是安全的,對高出血風險低血栓風險(如顱內(nèi)、脊髓和眼后房手術)患者可暫停阿司匹林5～7d,不應超過10d[2]。繼續(xù)使用吲哚布芬條件下進行NCS的安全性尚無循證依據(jù),暫停24h進行手術是合理的。

7.1.2 恢復血小板功能 (1)血小板輸注:研究顯示,急診NSC術前輸注2U血小板,及早(術后24～72h)復用APT并不引起血栓事件,但可發(fā)生非血栓形成事件和再出血[13]。高血栓風險服用DAPT患者必須行急診大型NCS,如出血風險遠超血栓風險,有發(fā)生大量出血或致命性出血的風險,經(jīng)多學科小組討論后輸注血小板可作為補救性策略,但P2Y12抑制劑或其活性代謝物也會抑制輸注的血小板[2]。(2)逆轉劑:目前尚無臨床可用的快速逆轉APA的制劑,在健康志愿者進行的研究顯示,人重組單克隆抗體片段(PB2452)可特異性中和替格瑞洛,快速(<5min)并持續(xù)逆轉替格瑞洛的抗血小板效應[1,2,14],REVERSE-IT試驗正在進行中(NCT04286438)。

7.1.3 APA的橋接 橋接的核心是抗血小板而不是抗凝,一般不建議進行橋接,高血栓風險且中高出血風險的限期NCS(表1),不能推遲至完成DAPT理想持續(xù)時間后,若必須暫停DAPT,在暫停P2Y12抑制劑后可靜脈輸注坎格瑞洛或GPI進行橋接[1,2,11]。(1)坎格瑞洛:其橋接效應獲得臨床隨機試驗的支持,但真實世界的資料有限[1,2,15];(2)GPI:目前尚無專用于NCS橋接的劑量方案,主要參照PCI時使用的劑量方案[16]。

普通肝素和低分子肝素是抗凝劑,不是APA,不能用作APT的橋接。研究顯示,兩者可誘導血小板激活,圍術期用于橋接APT有增加出血和血栓事件的風險[1,11]。

7.2 單一APT

7.2.1 阿司匹林 完成DAPT后采用阿司匹林單一APT,圍術期管理見DAPT。

7.2.2 P2Y12抑制劑 單用P2Y12抑制劑的中高出血風險CCS患者,宜術前暫停P2Y12抑制劑。中高出血風險PCI或ACS患者APT降階、近期發(fā)生缺血性腦卒中、周圍血管病或阿司匹林不耐受患者使用P2Y12抑制劑單一APT,術前應由多學科小組討論決定:(1)在服用P2Y12抑制劑條件下手術;(2)轉換為阿司匹林或吲哚布芬;(3)短暫停用;(4)圍術期橋接。這些方案目前尚缺乏循證依據(jù),已知單一P2Y12抑制劑對出血的影響要明顯小于DAPT[2]。

7.2.3 吲哚布芬 暫停24h后即可恢復血小板功能,比較適合擇期大型NCS患者使用,術前24h停藥即可,但尚無指南建議。

7.3 APT的復用

術后一旦得到滿意止血,應盡早(24～72h)恢復口服APA,在出血中高風險服用P2Y12抑制劑患者,復用氯吡格雷優(yōu)于替格瑞洛,若術后胃腸功能恢復不佳,如腹部手術,可靜脈輸注APA直至胃腸功能恢復。

多學科小組應權衡個體血栓風險、出血風險和推遲手術風險(如惡性腫瘤進展),共同決策:(1)手術的緊迫性和手術時機;(2)計劃手術方式(微創(chuàng)或開放式);(3)預計血流動力學改變和失血量,決定是否需要暫停APT,尤其是DAPT;(4)術前何時暫停APT安全;(5)暫停DAPT后是否需要進行橋接;(6)使用DAPT條件下急診NCS是否需要快速恢復血小板功能;(7)術后何時恢復APT安全。術前應與患者充分溝通手術出血風險和圍術期血栓風險,簽署圍術期暫停DAPT知情同意書。