金鳳鐘,寧曉暄,鄧玉潔,李翠

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科,西安 710032)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,盡管其僅占所有惡性腫瘤的1.2%,但近年來發(fā)病率顯著增高[1]。據(jù)國外報(bào)道,從1974年至2013年,甲狀腺癌中發(fā)病率增長最快的組織學(xué)類型為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC),即直徑≤1.0cm的甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer,PTC),約占所有甲狀腺癌的39%[2]。橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis,HT)是一種自身免疫性甲狀腺炎,主要的病理學(xué)特征為甲狀腺組織的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性炎癥反應(yīng)[3],流行病學(xué)研究顯示大約23%的PTC中合并HT[4]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)是一種反映宿主炎癥狀態(tài)的可靠指標(biāo),在臨床上應(yīng)用越來越多,NLR升高已被證實(shí)與多種實(shí)體惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[5]。在甲狀腺癌中,已有報(bào)道NLR水平與甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)相關(guān)[6],但對于合并HT的PTMC與NLR的關(guān)系,國內(nèi)外鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析120例合并HT的老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料,探討NLR在合并HT的PTMC中的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年3月至2020年1月于空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院老年病科及門診體檢就診的120例老年患者的臨床資料。所有患者均行手術(shù)治療,根據(jù)患者術(shù)后病理結(jié)果,將患者分為2組:以PTMC合并HT為研究組,甲狀腺良性結(jié)節(jié)合并HT為對照組,每組60例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS)分級為4a～4c級;(2)初次行甲狀腺手術(shù);(3)PTMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)以術(shù)后病理為準(zhǔn),HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)是符合超聲掃描的特征(甲狀腺腺體彌漫性增大和回聲減弱),同時伴有血清抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobuline,Anti-TG)或抗甲狀腺微粒體抗體(anti-thyroid microsomal,Anti-TM)水平增高[7];(4)具有完整的臨床及病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期有活動性感染、糖尿病及其他慢性炎癥性疾病;(2)患有其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病;(3)接受類固醇或阿司匹林治療;(4)PTMC有側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

記錄患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LYM)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、NLR、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、Anti-TG、Anti-TM等資料。所有患者的血液學(xué)檢查在術(shù)前1周內(nèi)完成。NLR=中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料及炎癥指標(biāo)比較

2組患者性別、年齡、BMI、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組NEU、NLR顯著高于對照組,LYM顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組患者甲狀腺指標(biāo)比較

2組患者TSH、FT3、Anti-TG及Anti-TM血清學(xué)水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組FT4水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

2.3 NLR、NEU和LYM與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性與NLR、NEU呈正相關(guān)(r=0.478,0.301;P<0.05);與LYM呈負(fù)相關(guān)(r=-0.240,P=0.008)。

2.4 NLR在合并HT的PTMC中診斷的ROC曲線及診斷價值分析

NLR對合并HT的PTMC診斷最佳截?cái)嘀禐?.44時,靈敏度為85%,特異度為60%,AUC為0.776(圖1)。

3 討 論

HT是一種慢性自身免疫性甲狀腺炎,其發(fā)病機(jī)制與免疫、遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。臨床上HT患者進(jìn)展為甲狀腺癌的概率為0.5%～53%[8,9],針對HT與甲狀腺癌共存的問題,二者之間的關(guān)系目前尚不明確。Graceffa等[10]報(bào)道結(jié)節(jié)型變異的HT患者發(fā)生PTC的風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍,這可能與抗腫瘤免疫反應(yīng)而引起的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。而免疫系統(tǒng)功能受損是引發(fā)癌變的一個重要因素,炎癥已被證實(shí)在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、臨床表現(xiàn)和預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用[11]。NLR作為一種廉價且應(yīng)用廣泛的炎癥標(biāo)志物,已有研究報(bào)道與多種炎癥、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移、腫瘤預(yù)后及生存率有關(guān)。Guthrie等[12]報(bào)道在結(jié)直腸癌患者中,NLR除了其獨(dú)立預(yù)后價值外,還與患者的遠(yuǎn)期生存率相關(guān)。在肝癌患者中,Gomez等[13]發(fā)現(xiàn)NLR升高與患者遠(yuǎn)期生存率、腫瘤侵襲、淋巴結(jié)和衛(wèi)星病變的發(fā)生有關(guān)。

本研究分析了NLR、NEU、LYM與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)NLR與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性呈正相關(guān),且相關(guān)性最高。此外,PTMC合并HT組NLR值顯著高于良性結(jié)節(jié)合并HT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但兩組間CRP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NLR升高是由于外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少所致。本研究發(fā)現(xiàn)PTMC合并HT組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,與良性結(jié)節(jié)合并HT組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。目前,癌癥患者NLR升高的潛在機(jī)制仍不清楚。慢性炎癥可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長,同時惡性腫瘤本身也可能刺激慢性炎癥和炎癥標(biāo)志物的產(chǎn)生[14]。炎癥細(xì)胞刺激后釋放的炎癥細(xì)胞因子可能與骨髓中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生相互作用。Chung等[15]報(bào)道淋巴細(xì)胞減少與膿毒癥患者白細(xì)胞介素水平升高相關(guān)。在炎癥條件下,中性粒細(xì)胞增多也與白細(xì)胞介素水平升高有關(guān)[16]。Fonseka等[17]發(fā)現(xiàn)動物模型中,炎癥刺激會導(dǎo)致IL-6和外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。Motomura等[18]認(rèn)為促炎因子白細(xì)胞介素17(interleukin 17,IL-17)通過刺激CXC趨化因子產(chǎn)生引發(fā)中性粒細(xì)胞募集。此外,在腫瘤微環(huán)境的影響下,淋巴細(xì)胞群在腫瘤中的參與和利用可能導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少,而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumour-associated macrophages,TAMs)可促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集[19],從而導(dǎo)致NLR升高。

根據(jù)ROC曲線,NLR診斷合并HT的PTMC最佳截?cái)嘀禐?.44,靈敏度為85%,特異度為60%。中國學(xué)者何時知等[20]通過對80例分化型甲狀腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)NLR升高可作為評價甲狀腺癌患者局部侵襲的指標(biāo)之一。Lee等[21]研究發(fā)現(xiàn)NLR升高與甲狀腺乳頭狀癌患者不良預(yù)后相關(guān)。Seretis等[22]報(bào)道NLR升高可以作為鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的指標(biāo)之一。上述研究并未闡明在HT合并甲狀腺癌的患者中NLR的臨床意義,本研究補(bǔ)充了這一點(diǎn),但是仍然存在NLR診斷最佳截?cái)嘀奠`敏度高、特異度低的問題,可能與樣本量較少有關(guān),下一步將繼續(xù)加大樣本量的研究并探討NLR在PTMC中的作用機(jī)制。

HT與PTC之間的關(guān)系自Dailey等[23]提出以來,一直圍繞HT是PTC的保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素爭議不斷。本研究中,PTMC合并HT組TSH低于良性結(jié)節(jié)合并HT組,但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外,兩組患者相比,PTMC合并HT組FT4顯著高于良性結(jié)節(jié)合并HT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Li等[24]報(bào)道FT4是預(yù)測HT的重要影響因素,但是在HT合并甲狀腺癌中無明顯意義。但Nisman等[25]發(fā)現(xiàn)血清FT4水平升高與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān),可能與視黃醇和甲狀腺激素受體沉默介質(zhì)的異常表達(dá)有關(guān)。因此,我們需要在接下來的研究中進(jìn)一步論證。

綜上,NLR可作為鑒別合并HT的甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的指標(biāo)之一,隨著NLR值增高,診斷甲狀腺結(jié)節(jié)惡性可能性越大,尤其是針對甲狀腺超聲TI-RADS分級為4a或4b級及部分不愿行甲狀腺細(xì)針穿刺的老年患者,為行下一步腫瘤篩查提供指導(dǎo)依據(jù)。