王佩佩，呂菲菲，石慧麗

（鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 CCU，河南 鄭州 450000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease,CHD）是由于血液中脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁、動(dòng)脈內(nèi)膜上，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、狹窄的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，調(diào)查顯示10% CHD 患者會(huì)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）［1］。CHD 合并PAH 患者病死率較高，因而檢測(cè)CHD 相關(guān)指標(biāo)對(duì)診斷PAH 的發(fā)生具有重要意義。不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA）屬于心肌損傷相關(guān)標(biāo)志物，其與一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）活性部位結(jié)合，抑制一氧化氮（nitric oxide,NO）釋放，促進(jìn)PAH 發(fā)生發(fā)展，但其是否可作為CHD合并PAH 可靠的診斷指標(biāo)尚未明確［2］。白細(xì)胞介素6（interleukin-6,IL-6）等炎性細(xì)胞因子可引起細(xì)胞外基質(zhì)紊亂，增加肺動(dòng)脈壓力，并可參與PAH 發(fā)生發(fā)展過程［3］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor β1,TGF-β1）屬于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步增加肺血管阻力、肺動(dòng)脈壓力［4］。目前CHD 合并PAH 與ADMA、IL-6、TGF-β1 相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。因此，本研究通過檢測(cè)血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平，探討其與CHD 合并PAH 進(jìn)展相關(guān)性，分析其對(duì)CHD 合并PAH 的診斷價(jià)值，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年6 月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的CHD 患者66 例為研究對(duì)象，依據(jù)是否合并PAH 分為單純CHD 組22 例、CHD 合并PAH 組44 例，依據(jù)疾病嚴(yán)重程度［5］將合并PAH 患者分為輕度15 例［25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）≤靜息狀態(tài)下肺平均動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure,mPAP）≤35 mmHg］、中度16 例（35 mmHg＜mPAP≤45 mmHg）、重度13例（mPAP＞45 mmHg），同期于本院體檢的健康志愿者132 例為對(duì)照組。CHD 合并PAH 組：男23例，女21 例；年齡52～61 歲，平均（56.58±1.31）歲。單純CHD 組：男10 例，女12 例；年齡51～62 歲，平均（56.47±1.42）歲。對(duì)照組：男68 例，女64 例；年齡50～63 歲，平均（57.03±1.50）歲。各組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；符合PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association,NYHA）心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)［8］；入組前3 個(gè)月無(wú)感染性疾病發(fā)生；未合并其他心血管疾病者；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他先天性疾病者；合并凝血功能障礙者；合并腦癱等其他系統(tǒng)疾病者；同一時(shí)期接受其他實(shí)驗(yàn)者。

1.3 方法

單純CHD 組、CHD 合并PAH 組分別于入組時(shí)采集空腹靜脈血5 mL，對(duì)照組于體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血5 mL，血液樣本室溫靜置0.5 h，離心處理10 min（3 000 r/min）分離血清待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA）法檢測(cè)血清ADMA、IL-6、TGF-β1水平，上海江萊生物公司提供ADMA 檢測(cè)試劑盒，上海拜力生物公司提供IL-6 檢測(cè)試劑盒，上海酶聯(lián)生物公司提供TGF-β1 檢測(cè)試劑盒。采用ELISA法檢測(cè)血清心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart fatty acid binding protein,H-FABP）水平，上海酶聯(lián)生物公司提供檢測(cè)試劑盒。采用透射比濁法檢測(cè)血清氨基末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP）、肌鈣蛋白 I（cardiac troponin-I antigen,cTnI）水平，泉州市九邦生物提供檢測(cè)試劑盒。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較各組基線資料：收集各組研究對(duì)象臨床資料，包括年齡、性別、心率、肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure,sPAP）、肺動(dòng)脈舒張壓（diastolic pulmonary artery pressure,dPAP）、平均右心房壓力（mean right atrial pressure,mRAP）、右心室收縮壓（systolic right ventricular pressure,sRVP）。②對(duì)比分析不同組、不同嚴(yán)重程度者血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平，分析其與心肺功能指標(biāo)、病情嚴(yán)重程度相關(guān)性。③分析血清各指標(biāo)對(duì)CHD 合并PAH 的診斷價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用K-S進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布計(jì)量資料結(jié)合方差齊性分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析（兩兩間比較采用LSD-t檢驗(yàn)）；采用Pearson 法分析血清各指標(biāo)與心肺功能指標(biāo)相關(guān)性；采用Spearman分析血清各指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析血清各指標(biāo)對(duì)CHD 合并PAH 的診斷價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組基線資料比較

與對(duì)照組比較，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組 H-FABP、NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、mRAP、sRVP 升高，且CHD 合并PAH 組高于單純CHD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組基線資料比較（）

表1 各組基線資料比較（）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05；2）與單純CHD 組比較，P＜0.05。

2.2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較

與對(duì)照組比較，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平升高，且CHD 合并PAH 組高于單純CHD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較（）

表2 各組血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平比較（）

注：1）與對(duì)照組比較，P＜0.05；2）與單純CHD 組比較，P＜0.05。

2.3 不同嚴(yán)重程度血清各指標(biāo)水平比較

與輕度患者比較，中度、重度患者血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平升高，且重度高于中度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同嚴(yán)重程度血清各指標(biāo)水平比較（）

表3 不同嚴(yán)重程度血清各指標(biāo)水平比較（）

注：1）與輕度患者比較，P＜0.05；2）與中度患者比較，P＜0.05。

2.4 血清各指標(biāo)與心肺功能、疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

ADMA、IL-6、TGF-β1 與NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

表4 血清各指標(biāo)與心肺功能、疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

2.5 ROC 分析血清各指標(biāo)對(duì)CHD 合并PAH 的診斷價(jià)值

以CHD 合并PAH 組44 例為陽(yáng)性樣本，以單純CHD 組22 例為陰性樣本繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷CHD 合并PAH 的曲線下面積（area under curve,AUC）大于單項(xiàng)診斷（P＜0.05）。見表5。

表5 ROC 分析血清各指標(biāo)對(duì)CHD 合并PAH 的診斷價(jià)值

3 討論

CHD 合并PAH 病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞異常增殖，其發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境因素、免疫、炎性反應(yīng)有關(guān)［9］。

ADMA 可反映血管內(nèi)皮功能損傷程度，CHD發(fā)生后可引起ADMA 水解酶失活，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，加重炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度，破壞舒血管、縮血管物質(zhì)平衡［10-11］。本研究結(jié)果顯示，單純CHD組、CHD 合并PAH 組血清ADMA 水平高于對(duì)照組，且隨著疾病嚴(yán)重程度增加其水平明顯升高，提示ADMA 可能參與CHD 合并PAH 發(fā)生發(fā)展過程，并可能反映疾病嚴(yán)重程度。推測(cè)原因?yàn)锳DMA 可引起血管內(nèi)皮功能損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌，誘發(fā)炎性反應(yīng)，增加PAH 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IL-6 可介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)，且與肺功能、肺動(dòng)脈高壓有關(guān)，同時(shí)IL-6 與受體結(jié)合可引起炎性反應(yīng)，激活B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、肺動(dòng)脈壁纖維化，進(jìn)一步誘發(fā)肺血管重構(gòu)，參與PAH 血管重塑過程［12-13］。本研究結(jié)果顯示，CHD 合并PAH 組血清IL-6 水平高于單純CHD 組、對(duì)照組，且IL-6 與心肺功能指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示IL-6 水平升高可能促進(jìn)CHD 合并PAH 發(fā)生。分析其原因可能為IL-6 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，增加膠原蛋白、纖維連接蛋白合成量，破壞肺組織結(jié)構(gòu)，參與PAH 形成過程，同時(shí)肺動(dòng)脈機(jī)械壓力可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使炎性細(xì)胞黏附部位損傷，進(jìn)一步促進(jìn)炎性因子生成。

TGF-β1 可調(diào)控細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖，并可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化，促進(jìn)血管生成，參與多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程［14］。TGF-β1 水平升高與肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移，而抑制TGF-β1表達(dá)可阻止PAH 發(fā)展［15］。本研究結(jié)果顯示，單純CHD 組、CHD 合并PAH 組血清TGF-β1 水平高于對(duì)照組，其水平變化與NT-proBNP、cTnI、sPAP、dPAP、疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示TGF-β1 與CHD 合并PAH 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其可能機(jī)制為TGF-β1 可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞分化，抑制彈性蛋白酶分泌，促使Ⅰ型膠原降解、炎性反應(yīng)加劇，引起肺血管重構(gòu)，促使肺動(dòng)脈高壓形成，并可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞黏附、遷移，進(jìn)一步參與CHD合并PAH 發(fā)生過程。目前臨床對(duì)CHD 合并PAH的研究主要是對(duì)單個(gè)方面研究，本研究綜合不同臨床指標(biāo)，探討各項(xiàng)指標(biāo)與PAH 形成的關(guān)系，為臨床尋找檢測(cè)指標(biāo)提供參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，ADMA、IL-6、TGF-β1 聯(lián)合診斷CHD 合并PAH 的AUC 大于單項(xiàng)診斷，提示臨床上可根據(jù)檢測(cè)方便程度，選擇聯(lián)合采用血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平用于診斷PAH，并予以相應(yīng)治療措施，以此降低PAH 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血清ADMA、IL-6、TGF-β1 水平與CHD 合并PAH 病情嚴(yán)重程度相關(guān)，其聯(lián)合診斷CHD 患者發(fā)生PAH 的診斷效能較高。