涂晶，彭玉惠

［長沙市中醫(yī)醫(yī)院（長沙市第八醫(yī)院） 內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410100］

我國是世界第一糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）大國，糖尿 病視網(wǎng) 膜病 變（diabetic retinopathy,DR）是所有DM 患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致成人不可逆性致盲性疾病發(fā)生的主要病因［1］。一項納入了22 896 例DM 患者及全球35 項研究的Meta 分析，顯示DR 患病率為34.6%，威脅視力的DR 占10.2%；早期我國對DR流行病學(xué)的Meta 分析也顯示，DM 患者中DR 患病率為23%［2］。DM 對視網(wǎng)膜血管和腎臟小血管都會造成損害，最終導(dǎo)致DR、失明和糖尿病腎臟疾?。╠iabetes kidney disease,DKD）、腎衰竭［3］。DKD 作為DM 患者的主要死亡原因之一，其臨床特征為持續(xù)的白蛋白尿排泄增加，和（或）腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）進行性下降［4］。大多數(shù)研究均認(rèn)為DKD 和DR 同屬于DM 的微血管病變導(dǎo)致的并發(fā)癥，有著共同的易感因素和發(fā)病機制，DR 常與DKD 伴發(fā)。另外研究表明視網(wǎng)膜血管與腎小球在解剖生理上具有相似特征，GFR 水平降低是DR 的危險因素［5］。DR 嚴(yán)重威脅著DM 患者的生活質(zhì)量，同時也給DM 患者帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。盡管目前使用眼底照相、眼底熒光血管造影等手段可確診DR，但卻缺乏簡單、方便的指標(biāo)來提供DR 相關(guān)信息，且DR 確診時視網(wǎng)膜微血管已發(fā)生損傷，難以逆轉(zhuǎn)。因此，尋找簡單的指標(biāo)預(yù)測DR 的發(fā)生十分必要，可以為臨床診斷DR 提供重要的參考價值。因此本研究探討了腎功能相關(guān)指標(biāo)與DR 的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年1 月至2021 年12 月因2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）在長沙市中醫(yī)醫(yī)院/長沙市第八醫(yī)院內(nèi)分泌科住院且年齡≤80 歲的成年患者683 例；平均DM 病程為（7.04±5.96）年；其中男395 例，平均年齡（54.78±12.68）歲，女288 例，平均年齡（60.43±9.40）歲。采用眼底血管造影檢查明確眼底情況，再根據(jù)眼底檢查情況，采用美國眼科協(xié)會和國際眼病學(xué)會發(fā)布的2019 年版《糖尿病視網(wǎng)膜病的國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)》［6］，將入選對象分為DR 組（366 例）和非DR 組（317 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)開展。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用世界衛(wèi)生組織（WHO）（1999年）T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，DR 患者采用中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組2014 年發(fā)布的指南為診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 及DR 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～80 歲之間；患者知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他類型及存在急性并發(fā)癥的糖尿病患者；近期急性重癥感染、自身免疫性疾病患者；排除惡性腫瘤、合并其他系統(tǒng)疾病患者；精神疾病患者；哺乳或妊娠期婦女；其他視網(wǎng)膜病變患者；其他腎臟疾病患者或已行透析患者；有酒精及藥物濫用者。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、病程、身高、體重、體重指數(shù)（BMI）等指標(biāo)。所有入選者在入院后抽靜脈血檢測肌酐（creatinine,Cr）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）等，并估算腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）?？崭寡牵╢asting blood-glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin type A1C，HbA1c）、血脂等指標(biāo)則次日晨起空腹采靜脈血檢測，同時留晨尿完善尿常規(guī)及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,ACR）。

1.3 實驗室方法

所有抽血及尿液標(biāo)本均送至本院檢驗科，HbA1c 通過高效液相色譜法進行檢測（日本，東曹株式會社液相色譜儀，G8-90SL），其余使用日本日立全自動生化分析儀7170 進行各項指標(biāo)的測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行相關(guān)數(shù)據(jù)的分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，對計量資料進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。兩組均數(shù)比較采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。符合正態(tài)性及方差齊性時，采用重復(fù)測量方差分析，不符合正態(tài)分布時，計量資料用中位數(shù)和四分位間距［M（P25,P75）］表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料均以百分率（%）表示，行χ2檢驗。以DR 診斷情況為應(yīng)變量，以相關(guān)因素為自變量進行Logistics 回歸分析，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線下面積（area under curve,AUC）衡量。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各項指標(biāo)比較

將DR 組與非DR 組的有關(guān)指標(biāo)進行統(tǒng)計學(xué)比較，兩組性別、年齡、病程、Hb、Cr、GFR 和ACR 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而尿酸（UA）、RDW、BMI、HbA1c 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組各項指標(biāo)比較

2.2 DR 程度相關(guān)危險因素的多因素Logistic 回歸分析

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，病程、GFR、ACR、Cr 存在統(tǒng)計學(xué)意義。病程、腎功能相關(guān)指標(biāo)異常是DR 發(fā)生的危險因素，病程越長、腎功能相關(guān)指標(biāo)越偏離正常值，其DR 病變程度越嚴(yán)重。病程的OR 值是1.066，解釋為病程每增加1 個單位（1 年），患DR 的風(fēng)險增加6.6%；ACR 的OR值是1.050，解釋為ACR 每增加1 個單位，患DR的風(fēng)險增加5.0%。見表2。

表2 糖尿病視網(wǎng)膜病變多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 腎功能相關(guān)指標(biāo)診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的ROC 曲線

從AUC 判斷分類器（預(yù)測模型）優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)：AUC=1，是完美分類器；AUC=（0.85，0.95），效果很好；AUC=（0.7，0.85），效果一般；AUC=（0.5，0.7），效果較低，但用于預(yù)測已經(jīng)很不錯了；AUC=0.5，跟隨機猜測一樣，模型沒有預(yù)測價值；AUC＜0.5，比隨機猜測還差；但只要總是反預(yù)測而行，就優(yōu)于隨機猜測。

由圖1 ROC 曲線的分析結(jié)果可知：病程變量下曲線下面積＞0.7（0.718），可認(rèn)為該模型的預(yù)測效果較好，見表3。

圖1 Cr 診斷糖尿病視網(wǎng)膜病變的ROC 曲線

表3 ROC 曲線下面積

3 討論

本研究評估了683 例T2DM 患者DR 的發(fā)生與腎功能下降之間的關(guān)系。筆者研究發(fā)現(xiàn)，DR 的發(fā)生與病程延長、ACR 及Cr 升高、GFR 下降顯著相關(guān)，Cr 可作為DR 發(fā)生的獨立危險因素，但UA、RDW、性別、BMI、HbA1c 與DR 的發(fā)生不相關(guān)，表明DR 的發(fā)生隨著腎功能惡化而進展。最新的一項基于橫斷面數(shù)據(jù)的研究顯示：較高的尿蛋白及ACR 與DR 的發(fā)生密切相關(guān)［7］。王小軍等［8］研究也發(fā)現(xiàn)，ACR 與DR 的發(fā)展呈正相關(guān)，ACR 的ROC 曲線下面積為0.634，早期診斷DR 的臨界值為27.81 mg/g，靈敏度為0.586，特異度為0.632，證實ACR 可預(yù)測T2DM 患者發(fā)生DR，可作為判斷DR 的初步指標(biāo)。另外，在新冠肺炎期間，也有研究發(fā)現(xiàn)，ACR 可作為特殊時期DR 的篩查工具替代眼底鏡檢查［9］。

視網(wǎng)膜和腎臟都由微血管供血，且其血管解剖學(xué)相似性，DR 和DKD 被認(rèn)為由于多種病理生理過程引起血管內(nèi)皮損傷，具有共同微血管病理生理機制的平行方式進展［10］，這也說明使用DKD診斷早期指標(biāo)用來輔助診斷DR 成為可能。另外兩種疾病發(fā)病的先后順序一直存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，在中國南方人群中DR 隨著ACR 的升高而加重，DR 的患病率與ACR 呈正相關(guān)［11］。另外在經(jīng)腎活檢確診為DKD 的217 例T2DM 患者中近半數(shù)患有DR［12］；通過橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)腎小球病變的嚴(yán)重程度與DR 顯著相關(guān)，DR 是DKD 患者腎臟結(jié)局的獨立危險因素，DR 可以預(yù)測T2DM 和DKD 患者的腎臟預(yù)后［13］。最新研究表明，微量白蛋白尿與DR 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［14］。另外也有研究表明，在多數(shù)不合并DR 的DKD 患者中，腎活檢標(biāo)本為輕度腎小球病變；而合并DR 的DKD 患者中，卻表現(xiàn)為嚴(yán)重腎小球病變［15］，提示腎小球病變可能早于DR 改變，對于早期篩查DR 具有重要意義。目前ACR 是最常用于早期診斷糖尿病腎病的指標(biāo)［16］。筆者研究也發(fā)現(xiàn)，ACR 的值在DR 組較非DR 明顯升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示早期糖尿病患者腎臟受損同時視網(wǎng)膜受損，能夠為早期發(fā)現(xiàn)及診斷DR 提供幫助。GFR 作為評估慢性腎功能不全的指標(biāo)，多項研究已表明DR 發(fā)生與GFR 下降有關(guān)［11，14］。與本研究發(fā)現(xiàn)，DR 組患者的GFR 較非DR 組明顯下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致。近些年，越來越多的研究表明，ACR、血肌酐和GFR 與DR 的進展顯著相關(guān)［17-19］。另外多項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，研究證實明顯血糖波動、高水平HbA1c、高血脂、長病程、高血壓等均為DR 發(fā)生的主要危險因素［20-23］。但本研究僅證實長病程與DR 發(fā)生相關(guān)，未能證實HbA1c、高血脂、高血壓與DR 相關(guān)，考慮可能與HbA1c 檢測未標(biāo)準(zhǔn)化，且血壓、血脂為一過性結(jié)果有關(guān)。BLASLOV 等［24-25］研究發(fā)現(xiàn)，高RDW 可能是DR 發(fā)病機制及進展的危險因素，但本研究未發(fā)現(xiàn)RDW 與DR 相關(guān)，考慮可能與選擇人群不同有關(guān)。

本研究不足之處：①研究例數(shù)偏少、單中心，還需更多臨床病例進一步證實。②如能進行動態(tài)隨訪觀察研究，說服力更強。③同時需要進一步研究其可能的機制。

綜上所述，DM 病程延長、Cr、ACR 升高及GFR 降低與T2DM 患者DR 的發(fā)生發(fā)展之間存在一定的相關(guān)性，可以作為早期預(yù)測DR 的重要指標(biāo)。該檢測價格適宜，留取標(biāo)本方便，不需特定檢查設(shè)備、無過敏風(fēng)險、無痛苦，可臨床工作中大力推廣；以協(xié)助DR 做出早診斷、早預(yù)防、早治療，從而盡可能減少失明等DR 帶來的危害。