張軒赫，蔣小武，胡恩銘，程景，楊雪蘋，金劍,＊

1 哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 深圳 518055

2 哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)實(shí)驗(yàn)與創(chuàng)新實(shí)踐教育中心，廣東 深圳 518055

三苯甲醇的制備實(shí)驗(yàn)是國內(nèi)外化學(xué)相關(guān)專業(yè)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)必做實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目[1,2]。作為綜合有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，三苯甲醇的制備實(shí)驗(yàn)要求學(xué)生理解格氏試劑制備、格氏試劑對(duì)酯的親核加成的化學(xué)原理；同時(shí)，該實(shí)驗(yàn)還需要學(xué)生掌握無水無氧反應(yīng)裝置的搭建、雙排管操作、加熱回流操作、有機(jī)試劑無水無氧轉(zhuǎn)移技術(shù)、反應(yīng)試劑定量滴加操作、重結(jié)晶技術(shù)等，能充分鍛煉學(xué)生的動(dòng)手能力并強(qiáng)化學(xué)生理論知識(shí)。

分析以往幾屆實(shí)驗(yàn)報(bào)告，我們總結(jié)本實(shí)驗(yàn)成功率低的主要原因集中在以下幾個(gè)方面：(1) 副產(chǎn)物較多導(dǎo)致的粗產(chǎn)品提純失敗或者產(chǎn)率低；(2) 提純產(chǎn)物熔點(diǎn)與標(biāo)準(zhǔn)值差距較大。如圖1a所示，苯基溴化鎂與苯甲酸乙酯幾乎是定量加成，基本沒有副產(chǎn)物。苯基溴化鎂親核性極強(qiáng)，反應(yīng)體系殘留的二氧化碳、氧氣、水均能與之反應(yīng)(圖1b所示)，生成苯、苯酚、苯甲酸三種副產(chǎn)物。在溴苯與鎂屑制備格氏試劑過程中，溴苯滴加過快、鎂屑表面氧化物太多，極易導(dǎo)致反應(yīng)液中溴苯蓄積，在較高溫度下，蓄積的溴苯與苯基溴化鎂反應(yīng)生成苯炔活性中間體，苯基溴化鎂進(jìn)一步對(duì)苯炔加成最終生成聯(lián)苯副產(chǎn)物(圖1c所示)，這一過程要消耗大量溴苯和苯基溴化鎂格氏試劑，導(dǎo)致苯甲酸乙酯不能反應(yīng)完全。玻璃儀器充分干燥，反應(yīng)裝置多次惰性氣體置換基本能根除殘留的二氧化碳、氧氣、水，有效杜絕圖1b所示副反應(yīng)。加入過量鎂屑(1.5倍摩爾量以上)以避免反應(yīng)體系溴苯的蓄積可以有效減少聯(lián)苯副產(chǎn)物的生成，但過量鎂屑的淬滅產(chǎn)生氫氣有燃爆風(fēng)險(xiǎn)。為提高三苯甲醇的產(chǎn)率，各高校做了有益探索，如采用乙醚作為反應(yīng)溶劑配合超聲波法在較低溫度反應(yīng)提高苯基溴化鎂生成率[3]，效果比較明顯，但是作為教學(xué)實(shí)驗(yàn)，乙醚沸點(diǎn)低，極度易燃，反而增加了實(shí)驗(yàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)。也有用苯甲酰氯替代苯甲酸乙酯的嘗試[4]，但酰氯本身強(qiáng)刺激性與對(duì)水的高度敏感性也增加了實(shí)驗(yàn)難度，酰氯泄露即便是少量也會(huì)造成實(shí)驗(yàn)人員的極度不舒適。

圖1 三苯甲醇的制備實(shí)驗(yàn)反應(yīng)式與副反應(yīng)

如圖2a所示，反應(yīng)裝置用到溫度計(jì)、溫度計(jì)套管、球形冷凝管、恒壓滴液漏斗、三口圓底燒瓶等多種玻璃儀器，搭建十分復(fù)雜，其中恒壓滴液漏斗破損、溫度計(jì)折斷時(shí)有發(fā)生。為保證體系無水無氧，需要利用如圖2b所示的雙排管對(duì)反應(yīng)裝置內(nèi)部進(jìn)行氣體置換，由于多數(shù)學(xué)生雙排管操作比較生疏，氮?dú)庀牧亢艽?，?shí)驗(yàn)成本較高。因?yàn)檎麄€(gè)反應(yīng)體系與外界隔絕，溴苯-四氫呋喃溶液、苯甲酸乙酯-四氫呋喃溶液的加入均要用到圖2c所示的注射器-長針頭組合，但是注射器-長針頭的使用一直存在針筒與針頭脫離、活塞拔出造成試劑噴濺傷人的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，頻繁的溶劑轉(zhuǎn)移導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室內(nèi)大氣環(huán)境四氫呋喃含量較高，師生長期接觸高濃度有機(jī)溶劑健康危害較大。

圖2 經(jīng)典反應(yīng)裝置

連續(xù)流化學(xué)反應(yīng)是近幾年興起的一種新型化學(xué)合成技術(shù)，如圖3所示，在連續(xù)流化學(xué)反應(yīng)中，反應(yīng)物料用泵輸入管路并混合，之后進(jìn)入微反應(yīng)器，微反應(yīng)器的溫度可調(diào)，反應(yīng)物料在反應(yīng)器內(nèi)停留時(shí)間由輸液泵流速精準(zhǔn)調(diào)控。在反應(yīng)裝置內(nèi)生成的產(chǎn)物從系統(tǒng)的另一端流出，能有效避免產(chǎn)物與物料接觸。與經(jīng)典燒瓶、反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行的反應(yīng)不同，連續(xù)流技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的連續(xù)化，在提高效率的同時(shí)，能大大提高化工生產(chǎn)的安全性，特別是氫化、硝化等高危工藝，目前連續(xù)流技術(shù)在化工領(lǐng)域已經(jīng)開始廣泛應(yīng)用[5-7]，并且已有部分高校把連續(xù)流相關(guān)技術(shù)帶入教學(xué)中[8]。對(duì)于無水無氧反應(yīng)，連續(xù)流技術(shù)通過輸入液體排氣可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)體系完全無水無氧，降低惰性氣體使用成本；反應(yīng)物料進(jìn)料速度能精細(xì)調(diào)控，可以實(shí)時(shí)精準(zhǔn)控制反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)的發(fā)生；反應(yīng)裝置整體只有一個(gè)進(jìn)口和一個(gè)出口，可以有效避免實(shí)驗(yàn)人員有機(jī)溶劑暴露。

圖3 簡單連續(xù)流反應(yīng)裝置示意圖

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1) 掌握格式試劑制備副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理；

(2) 理解并掌握連續(xù)流動(dòng)化學(xué)合成的基本原理與優(yōu)點(diǎn)；

(3) 初步掌握有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)的綜合應(yīng)用。

2 實(shí)驗(yàn)原理

如圖4所示的連續(xù)流反應(yīng)裝置中，配置了兩個(gè)固定床反應(yīng)器，內(nèi)部填充鎂屑。首先用無水四氫呋喃沖洗管路，通過液體排氣清除體系內(nèi)部殘留的水分、氧氣、二氧化碳等。固定床反應(yīng)器1加熱至預(yù)定溫度，流路切換到溴苯四氫呋喃溶液，鹵代烴底物經(jīng)輸液泵A泵入固定床反應(yīng)器，格氏試劑制備反應(yīng)啟動(dòng)。溶液流經(jīng)兩級(jí)固定床反應(yīng)器過程中，始終是過量鎂屑與溴苯接觸，同時(shí)生成的苯基溴化鎂格氏試劑不斷向前流動(dòng)最終流出反應(yīng)器，這一過程中生成的苯基溴化鎂不會(huì)與溴苯原料接觸，有效減少了聯(lián)苯副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

圖4 基于連續(xù)流技術(shù)的三苯甲醇制備裝置原理圖

經(jīng)由兩級(jí)固定床反應(yīng)器轉(zhuǎn)化成苯基溴化鎂在T型三通處與苯甲酸乙酯四氫呋喃溶液混合，進(jìn)入反應(yīng)盤管反應(yīng)生成三苯基甲氧基溴化鎂，氯化銨淬滅即生成三苯甲醇。需要停止反應(yīng)時(shí)，只需要把柱塞泵A和柱塞泵B切換到無水四氫呋喃，沖洗掉裝置內(nèi)部剩余的物料，之后關(guān)閉輸液泵，用氮?dú)饬鞔祾邭堄嗳軇┘纯赏耆Ｖ狗磻?yīng)。體系內(nèi)剩余鎂屑可以回收再利用，無需淬滅。

3 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

儀器：中壓柱塞泵(上海三為，MP0502)、超級(jí)恒溫水浴(南京桑力，SYC-15C)、固定床微反應(yīng)器(一正科技)、三用紫外分析儀(上海精科，WFH-203B)、氣相色譜儀(德國Agilent，7890B)。

試劑：鎂屑(安耐吉化學(xué)，99.5%)，無水四氫呋喃(安耐吉化學(xué)，99.5%)，溴苯(安耐吉化學(xué)，99.5%)，苯甲酸乙酯(安耐吉化學(xué)，98%)，氯化銨(安耐吉化學(xué)，99.5%)，無水硫酸鈉(安耐吉化學(xué))。

4 實(shí)驗(yàn)步驟

4.1 鎂屑活化與反應(yīng)液配制

稱取鎂屑50 g，轉(zhuǎn)移到燒杯中，置于通風(fēng)櫥內(nèi)部，緩慢倒入0.5 mol·L-1稀鹽酸100 mL，玻璃棒攪拌30 s，過濾除去水相，去離子水(50 mL × 3)沖洗，再用95%乙醇(50 mL × 2)沖洗，轉(zhuǎn)移到真空干燥箱中60 °C真空干燥2 h備用。

稱量溴苯(117.75 g，0.75 mol)轉(zhuǎn)移到預(yù)先干燥的500 mL容量瓶中，加入無水四氫呋喃200 mL先混合均勻，之后繼續(xù)加入無水四氫呋喃定溶至500 mL混合均勻，得1.5 mol·L-1溴苯-四氫呋喃溶液，轉(zhuǎn)移到500 mL帶螺口試劑瓶中，加入4A分子篩(10 g)，密封避光備用。同樣的操作配制0.75 mol·L-1苯甲酸乙酯-四氫呋喃溶液，轉(zhuǎn)移到500 mL帶磨口試劑瓶中，加入4A分子篩，密封避光備用。

4.2 連續(xù)流反應(yīng)裝置搭建與三苯甲醇制備

如圖5所示，中壓柱塞泵A輸出端用變徑接頭連接1/16英寸聚四氟乙烯管，之后與固定床反應(yīng)器1、2連接(圖5a所示)，固定床反應(yīng)器2出液端、中壓柱塞泵B輸出端經(jīng)由T型三通(圖5b所示)連接并最終匯入反應(yīng)盤管。固定床反應(yīng)器1夾套與超級(jí)恒溫水浴相連。

圖5 連續(xù)流反應(yīng)裝置(各部件、管路連接方式與圖4原理圖一致)

中壓柱塞泵A、B輸入端浸入無水四氫呋喃，開啟泵A，調(diào)整流速為1 mL·min-1，觀察并記錄液流前段到達(dá)T型三通的時(shí)間，由此計(jì)算苯甲酸乙酯流路從輸液口到三通混合器的死體積(死體積7 mL)。相同方法測(cè)算苯基溴化鎂制備流路的死體積(死體積26 mL)。之后兩臺(tái)泵流速提升至10 mL·min-1，以檢測(cè)各接頭是否漏液，流速回調(diào)至1 mL·min-1，關(guān)閉泵。泵A切換至溴苯-四氫呋喃溶液，泵B切換至苯甲酸乙酯-四氫呋喃溶液。開啟泵B，1 mL·min-1流速持續(xù)7 min，使苯甲酸乙酯-四氫呋喃溶液充滿流路至T型三通部分，關(guān)閉泵B。

啟動(dòng)超級(jí)恒溫水浴，待水浴加熱至60 °C，開啟循環(huán)給固定床反應(yīng)器1加熱，開啟泵A，調(diào)整流速至1 mL·min-1，26 min后生成的苯基溴化鎂到達(dá)三通混合器處，此時(shí)開啟泵B，用錐形瓶在反應(yīng)盤管末端接收反應(yīng)液，累計(jì)接收30 min。之后泵A和泵B切換至無水四氫呋喃沖洗30 min，關(guān)閉泵，管路連接至氮?dú)?，吹掃除去反?yīng)器內(nèi)部殘余四氫呋喃，剩余的鎂屑在反應(yīng)器內(nèi)密封待用。

冰水浴冷卻下向以上溶液滴加飽和氯化銨10 mL，萃取分液，有機(jī)相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到蠟狀固體總計(jì)6.2 g，攪拌下加入30% (V/V)乙醇-水24 mL加熱回流30 min，攪拌下水浴冷卻至室溫，進(jìn)一步的冰水浴冷卻10 min，抽濾得到雪白色顆粒狀固體，60 °C真空干燥30 min，得到產(chǎn)物總計(jì)4.23 g (產(chǎn)率72%)，熔點(diǎn)163.1-163.9 °C。

5 討論

5.1 苯基溴化鎂連續(xù)流制備條件篩選

鑒于三苯甲醇制備成功與否及產(chǎn)率的高低由苯基溴化鎂的質(zhì)量決定，因此反應(yīng)條件篩選重點(diǎn)是苯基溴化鎂的制備。首先，參考市售苯基溴化鎂格氏試劑的濃度，我們選定1.5 mol·L-1溴苯-四氫呋喃溶液來開展實(shí)驗(yàn)。為得到苯基溴化鎂合成的穩(wěn)定條件，我們篩選了溫度、流速、反應(yīng)器個(gè)數(shù)三個(gè)參數(shù)。如表1所示，在室溫下，單個(gè)反應(yīng)器時(shí)，流速越快，轉(zhuǎn)化率越高(反應(yīng)1和2，反應(yīng)4和5)；在較快流速時(shí)固定床反應(yīng)器增加到2個(gè)，轉(zhuǎn)化率進(jìn)一步提高到40% (反應(yīng)2和3)；在較快流速和2個(gè)固定床反應(yīng)器時(shí)，當(dāng)把反應(yīng)溫度提高到60 °C時(shí)，溴苯轉(zhuǎn)化率提高到95% (反應(yīng)3和7)。最后，在較高溫度時(shí)，我們對(duì)比了不同流速的轉(zhuǎn)化率差異(反應(yīng)6和7)，結(jié)果表明提高流速對(duì)轉(zhuǎn)化率提升作用不大。以上結(jié)果表明，兩個(gè)固定床反應(yīng)器在60 °C，1 mL·min-1流速時(shí)溴苯-苯基溴化鎂能達(dá)到最高轉(zhuǎn)化率。

表1 苯基溴化鎂連續(xù)流制備條件篩選

5.2 溴苯-苯基溴化鎂連續(xù)流制備穩(wěn)定性考察

為驗(yàn)證兩個(gè)固定床反應(yīng)器在60 °C，1 mL·min-1流速時(shí)制備苯基溴化鎂的穩(wěn)定性，我們讓連續(xù)流動(dòng)裝置不間斷運(yùn)行40 min，并在25 min后每間隔3 min取樣處理進(jìn)行氣相色譜分析，結(jié)果如表2所示，溴苯轉(zhuǎn)化率基本穩(wěn)定在94%左右，反應(yīng)穩(wěn)定。

表2 溴苯-苯基溴化鎂轉(zhuǎn)化穩(wěn)定性

6 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

(1) 鎂屑與稀鹽酸反應(yīng)較為劇烈，并且放熱，伴有大量氫氣產(chǎn)生，具有燃爆風(fēng)險(xiǎn)，必須在通風(fēng)良好的通風(fēng)櫥內(nèi)操作。容器盡量選用燒杯等廣口玻璃儀器，以加速氫氣的消散，防止蓄積；使用窄口容器如錐形瓶活化，產(chǎn)生的氫氣高速摩擦瓶口可能導(dǎo)致摩擦產(chǎn)生靜電火花，引起氫氣爆燃，因此絕對(duì)禁止使用錐形瓶活化鎂屑。

(2) 新活化的鎂屑表面光亮，最好使用真空干燥，可以有效避免干燥過程再次生成氧化膜。

(3) 為確保溴苯與鎂屑充分接觸，溴苯反應(yīng)液進(jìn)入反應(yīng)床1和2都必須下進(jìn)上出；為避免重力導(dǎo)致反應(yīng)器內(nèi)氣體駐留，兩個(gè)反應(yīng)床都必須直立固定。具體如圖5a所示。

(4) 柱塞泵自身具備壓力限制功能，本實(shí)驗(yàn)所用柱塞泵工作壓力超過2 MPa自動(dòng)關(guān)機(jī)，因此選用的管路耐壓能力必須大于柱塞泵的最高工作壓力，防止管路超壓破裂。同時(shí)，管路與柱塞泵、管路與反應(yīng)器、管路與T型三通連接部位都是薄弱環(huán)節(jié)，在開始制備前一定要用大流量四氫呋喃沖擊反應(yīng)系統(tǒng)(同時(shí)開啟熱循環(huán))，以保證在極限壓力(2 MPa)附近各連接部位不漏液。

(5) 格氏試劑在四氫呋喃中溶解度有限，格氏試劑制備完畢后必須用無水四氫呋喃沖洗管路，沖出管路中殘余的格氏試劑，之后才能關(guān)閉柱塞泵和熱循環(huán)。直接關(guān)閉柱塞泵熱循環(huán)，析出的苯基溴化鎂固體極易堵塞固定床反應(yīng)器與管路，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致管路和反應(yīng)器報(bào)廢。

7 結(jié)語

本實(shí)驗(yàn)在經(jīng)典教學(xué)實(shí)驗(yàn)中引入最新的合成化學(xué)技術(shù)，利用自動(dòng)化儀器，通過連續(xù)流技術(shù)實(shí)現(xiàn)了苯基溴化鎂格氏試劑的穩(wěn)定合成，并高質(zhì)量地制備三苯甲醇，有效避免了學(xué)生、實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)教師的有機(jī)溶劑暴露，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的高度可重復(fù)性大大激發(fā)了學(xué)生的實(shí)驗(yàn)動(dòng)力與興趣。實(shí)驗(yàn)中用到的中壓柱塞泵來源于液相色譜儀，超級(jí)恒溫水浴是物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)有教學(xué)設(shè)備，固定床反應(yīng)器可以用廢棄色譜柱柱管改裝，因此基本能實(shí)現(xiàn)用實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有設(shè)備低成本地讓學(xué)生實(shí)操并體驗(yàn)最新合成技術(shù)。同時(shí)，本實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件優(yōu)化部分可以單獨(dú)作為實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目面向研究生開設(shè)。

致謝：感謝工程訓(xùn)練中心張國軒老師和何銘老師在色譜柱改造和不銹鋼管路高精度切割中所提供的幫助。