趙潤(rùn)玲

新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第六師醫(yī)院輸血科,新疆五家渠 831300

肝硬化是一種慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段,慢性乙型肝炎(乙肝)是我國肝硬化首要病因[1]。上消化道出血(UGB)是肝硬化最常見并發(fā)癥之一,發(fā)病率15.7%～33.0%,易導(dǎo)致大量出血而誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),是肝硬化患者高死亡率重要原因[2]。血小板數(shù)量減少、功能減退是乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生不容忽視的原因之一[3]。促血小板生成素(TPO)主要由肝臟產(chǎn)生,是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞分化、增殖,促進(jìn)血小板生成的最重要的細(xì)胞因子[4]。乙肝肝硬化患者肝臟功能減退,TPO生成減少,可能是血小板減少及UGB發(fā)生的重要因素[5]。人類軟骨糖蛋白39(YKL-40)是幾丁質(zhì)酶蛋白家族成員,參與炎癥、纖維化、腫瘤發(fā)生等過程[6]。研究顯示,YKL-40可促進(jìn)肝纖維化,與肝硬化患者肝臟功能密切相關(guān)[7],但關(guān)于YKL-40是否參與UGB及DIC發(fā)生,臨床鮮有研究。基于此,本研究嘗試探討乙肝肝硬化上消化道出血UGB患者血清TPO、YKL-40水平變化及對(duì)DIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)意義。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年6月至2022年6月乙肝肝硬化患者195例,根據(jù)是否并發(fā)UGB分為UGB組(n=92)與非UGB組(n=103)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],有UGB臨床表現(xiàn)(嘔血、黑便等),并經(jīng)臨床、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查等確診;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型病毒性肝炎,藥物性、自身免疫性、酒精性因素等導(dǎo)致的肝炎;合并胃癌、食管癌。

1.2方法 (1)收集一般資料:包括性別、年齡、體重指數(shù)、肝病病程、肝功能分級(jí)[9]、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血小板計(jì)數(shù)、腹水程度等。(2)血清TPO、YKL-40檢測(cè):采集空腹肘靜脈血3 mL,3 500 r/min離心15 min(離心半徑8 cm),取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定TPO、YKL-40水平,檢測(cè)儀器為MIK3酶標(biāo)儀(上海熱點(diǎn)儀器有限公司),試劑盒購自美國RB公司。(3)DIC診斷:依據(jù)日本危重病協(xié)會(huì)(JAAM)標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3腹水程度評(píng)定 腹膜腔內(nèi)液體量超過200 mL稱為腹水。輕度:超聲下腹水深度<3 cm,患者無明顯臨床表現(xiàn),或進(jìn)食后感覺輕微腹脹,查體可發(fā)現(xiàn)移動(dòng)性濁音陰性或可疑陽性;中度:超聲下腹水淹沒腸管但尚未跨過中腹,深度為3～10 cm,患者常有中度腹脹和對(duì)稱性腹部隆起,查體可發(fā)現(xiàn)移動(dòng)性濁音陽性;重度:超聲下腹水占據(jù)全腹腔,中腹部被腹水填滿,深度>10 cm,患者可出現(xiàn)明顯腹脹,查體可發(fā)現(xiàn)移動(dòng)性濁音,甚至出現(xiàn)實(shí)音,腹部明顯膨隆,甚至形成臍疝。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及血清TPO、YKL-40水平 兩組性別、年齡、體重指數(shù)、肝病病程、AST、ALT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組肝功能分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)、腹水、TPO、YKL-40比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及血清TPO、YKL-40水平比較[n(%)或

2.2乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生多因素Logistic回歸分析 以UGB為因變量(賦值:未發(fā)生=0,發(fā)生=1),以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)為自變量,賦值如下:肝功能分級(jí)(賦值:A級(jí)=1,B級(jí)=2,C級(jí)=3),腹水(賦值:無=1,輕度=2,中度=3,重度=4),血小板計(jì)數(shù)、TPO、YKL-40(賦值:實(shí)際值),納入Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,血清TPO水平降低、YKL-40水平升高均為乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 乙肝肝硬化患者UGB多因素Logistic回歸分析

2.3血清TPO、YKL-40參與UGB發(fā)生的交互作用 以TPO、YKL-40平均水平為界限,>平均值為高表達(dá)(+),≤平均值為低表達(dá)(-)。調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn),TPO、YKL-40對(duì)乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生存在負(fù)向交互作用,TPO低表達(dá)、YKL-40高表達(dá)時(shí)發(fā)生UGB是TPO高表達(dá)、YKL-40低表達(dá)時(shí)的34.222倍,是其他未知因子(OR=1.000)的25.797倍(RERI=25.797),協(xié)同效應(yīng)為二者單獨(dú)存在產(chǎn)生效應(yīng)之和的4.474倍(SI=4.474),在二者共存的UGB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中有75.38%(AP=75.38%)是由二者協(xié)同作用引起的。見表3。

表3 血清TPO、YKL-40參與UGB發(fā)生的交互作用

2.4乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的單因素分析 92例乙肝肝硬化UGB患者中,27例發(fā)生DIC,發(fā)生率為29.35%(27/92)。單因素分析顯示,血小板計(jì)數(shù)、TPO、YKL-40均為乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的影響因素(P<0.05),見表4。

表4 乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的單因素分析[n(%)或

2.5乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的多因素Logistic回歸分析 以DIC為因變量(賦值:未發(fā)生=0,發(fā)生=1),以表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量(賦值:血小板計(jì)數(shù)、TPO、YKL-40的實(shí)際值),納入Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,血小板計(jì)數(shù)、TPO水平降低及YKL-40水平升高均為乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表5。

表5 乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的多因素Logistic 回歸分析

2.6血清TPO、YKL-40對(duì)乙肝肝硬化UGB患者DIC發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值 以DIC患者血清TPO、YKL-40水平作為陽性,以非DIC患者血清TPO、YKL-40水平作為陰性,繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的ROC曲線,結(jié)果顯示,TPO、YKL-40預(yù)測(cè)AUC分別為0.715、0.737,二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC最大,為0.838。見表6、圖1。

圖1 血清TPO、YKL-40預(yù)測(cè)乙肝肝硬化UGB患者DIC的ROC曲線

表6 血清TPO、YKL-40對(duì)乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

UGB是乙肝肝硬化患者最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,發(fā)病率高,出血量大,易引發(fā)DIC與急性周圍循環(huán)衰竭,患者死亡率較高[11]。乙肝肝硬化UGB的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,影響因素較多,尋找可用于早期預(yù)測(cè)UGB及DIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的客觀指標(biāo)有助于指導(dǎo)臨床治療方案制訂,改善患者預(yù)后。

凝血因子缺乏、門靜脈壓力增高、肝素滅活減少、凝血酶原異常均可增加乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。TPO是相對(duì)分子質(zhì)量為15 000～48 000的糖蛋白,通過受體MPL刺激造血干細(xì)胞分化為巨核細(xì)胞,并特異地促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟、分化、增殖,繼而產(chǎn)生血小板[13]。董麗嫻[14]研究發(fā)現(xiàn),乙肝肝硬化患者血清TPO水平顯著降低,可能是外周血小板減少的重要原因。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),血清TPO水平降低為乙肝肝硬化患者UGB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乙肝肝硬化患者血小板減少已被公認(rèn),但血小板減少的機(jī)制較復(fù)雜,門靜脈壓力增高、血小板破壞增多、脾臟功能亢進(jìn)、脾臟增大、脾臟中血小板滯留增加均可致血小板減少。TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞成熟、分化、增殖,繼而產(chǎn)生血小板的最重要因子[15]。因此,推測(cè)TPO可能通過影響乙肝肝硬化患者血小板生成,增加UGB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

YKL-40基因位于人類染色體1q32.1,是幾丁質(zhì)酶蛋白家族成員,在人類組織中廣泛表達(dá),也具有明顯組織特異性,在肝臟中表達(dá)最為豐富,其次為氣管、腎、肺[16-17]。有研究證實(shí),YKL-40通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑及炎癥反應(yīng)而參與肝臟纖維化進(jìn)程,與肝纖維化程度相關(guān)[18]。但YKL-40是否參與乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生尚鮮見臨床報(bào)道。本研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),血清YKL-40水平升高為乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。脾功能亢進(jìn)是乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生的重要機(jī)制之一。脾功能亢進(jìn)以脾大、骨髓造血細(xì)胞增生、血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn),脾臟紅髓中存在過濾床(由巨噬細(xì)胞構(gòu)成),可以過濾并吞噬大分子物質(zhì)、異常細(xì)胞等,通常僅10%左右血液流經(jīng)紅髓,30%左右血小板駐留在脾臟,而脾大時(shí),流經(jīng)紅髓的血流量顯著增加,導(dǎo)致90%左右的血小板在脾臟駐留,同時(shí),脾臟對(duì)血小板的破壞也成倍增加,進(jìn)而導(dǎo)致血液中血小板計(jì)數(shù)降低[19]。近年來,YKL-40與脾大的相關(guān)性日益受到重視。多項(xiàng)研究表明,YKL-40參與門靜脈高壓脾大纖維化進(jìn)程,相關(guān)機(jī)制可能與YKL-40抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)有關(guān)[20-21]。因此,YKL-40可能通過促進(jìn)乙肝肝硬化患者脾功能亢進(jìn)、脾大,增加UGB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但具體機(jī)制仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。另外,采用交互作用相加模型評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),TPO、YKL-40對(duì)乙肝肝硬化患者UGB發(fā)生存在負(fù)向交互作用,TPO低表達(dá)、YKL-40高表達(dá)時(shí)UGB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。但相關(guān)機(jī)制仍有待后續(xù)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。

DIC被定義為不同致病因素導(dǎo)致廣泛性微血管損傷,凝血因子與血小板大量消耗,繼發(fā)纖溶亢進(jìn),引起以微循環(huán)衰竭、出血為特征的綜合征[22]。DIC是乙肝肝硬化UGB患者死亡率居高不下的重要原因[23]。因此,早期識(shí)別乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)準(zhǔn)確有效遏制病情進(jìn)展具有重要臨床意義。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),TPO水平降低及YKL-40水平升高均為乙肝肝硬化UGB患者發(fā)生DIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;ROC曲線顯示,TPO、YKL-40預(yù)測(cè)DIC發(fā)生的AUC均較高,二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最大,為0.838。本研究結(jié)果提示TPO、YKL-40可作為評(píng)估乙肝肝硬化UGB患者DIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)。

綜上所述,乙肝肝硬化UGB患者血清TPO、YKL-40異常表達(dá),且可有效預(yù)測(cè)DIC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為臨床診治提供指導(dǎo)。