司英麗 綜述,張冬青 審校

中國人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心檢驗科,北京 100048

心血管疾病是由遺傳基因和環(huán)境共同作用引發(fā)的一種慢性疾病,其發(fā)病原因較多,吸煙、肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等都是其危險因素,且其致病機制尚不明確。隨著人口老齡化日益加劇,我國心血管疾病的發(fā)病率呈持續(xù)增加趨勢,這給人們的生活和社會的發(fā)展帶來較大的阻力。因此,迫切需要分析心血管疾病的危險因素,以便在日常生活中加以關注和預防,更有必要探討心血管疾病的發(fā)病機制和病理過程,以更加精準地進行疾病的診斷和治療。近年來,線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)與心血管疾病之間關系的研究備受關注。ALDH2是一種重要的線粒體醛類代謝酶,可參與乙醇的代謝,將有毒的中間代謝產物乙醛轉化為無毒的乙酸,從而發(fā)揮對乙醇的解毒作用。除催化乙醇代謝外,ALDH2還可以催化4-羥基壬烯醛(4-HNE)、丙二醛(MDA)等不飽和醛代謝為無毒的產物。當心肌細胞缺血缺氧時,氧化應激反應加劇,產生大量的活性氧和醛基類產物(如4-HNE),4-HNE可與蛋白質形成醛-蛋白加合物,損傷心肌細胞。ALDH2通過代謝有毒的4-HNE,減少氧化應激反應對心肌細胞的損傷,從而發(fā)揮保護心肌的作用。文章就線粒體ALDH2在心血管疾病中作用機制的研究進展進行綜述,希望能為心血管疾病的研究提供新的思路。

1 心血管疾病

心血管疾病作為嚴重威脅人類生命的慢性疾病之一,其發(fā)病率和死亡率均居各疾病之首[1]。近年來,關于我國人口死亡原因的調查報告顯示,我國死亡人員中有約40%的人死于心血管疾病[2],足見心血管疾病在我國致死性疾病中的地位。有研究顯示,2018年心血管疾病已成為城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因,且農村心血管疾病的病死率高于城鎮(zhèn)[3]。據《2020年中國慢性病健康數據及慢性病預防控制中長期規(guī)劃》報道,我國慢性病的發(fā)病率和死亡率正在逐年攀升,并且有研究發(fā)現從20世紀80年代開始,青少年患心血管疾病的概率也呈現出不斷增長的趨勢[4]。由此可見,在社會快速發(fā)展的進程中心血管疾病并沒有得到控制,反而有日益加劇的趨勢。因此,有必要研究心血管疾病的危險因素和致病機制,以便更好地預防和治療心血管疾病。

2 ALDH2

ALDH2是醛脫氫酶(ALDH)家族中重要的一員[5]。目前共發(fā)現19種ALDH的同工酶,其中ALDH2是家族中活性最高的同工酶[6-7]。ALDH2是由4個相同的亞基通過氫鍵組成的四聚體蛋白,主要位于線粒體內。人ALDH2基因位于第12號染色體上,其編碼基因包含12個內含子和13個外顯子,其中第12個外顯子中存在一個單核苷酸多態(tài)性(SNP),堿基G突變?yōu)閴A基A,使編碼產物谷氨酸被賴氨酸替換[8],導致蛋白質的結構發(fā)生改變,酶活性減弱甚至喪失。根據該位點的基因多態(tài)性將ALDH2基因型分為野生型(ALDH2*1/*1)、雜合突變型(ALDH2*1/*2)、純合突變型(ALDH2*2/*2)3種?；蛲蛔兪沟肁LDH2的分子結構發(fā)生改變,導致ALDH2的生物活性減弱,與野生型相比雜合突變型的活性僅30%～40%,純合突變型的活性僅為10%[9]。不同地域、民族之間ALDH2基因多態(tài)性存在差異,ALDH2基因突變頻率在西方人群中僅為5%,而在東亞人群中可達30%～50%[10-12]。

3 ALDH2在心血管疾病中的作用機制

3.1ALDH2在高血壓中的作用機制 高血壓是指血液在血管中流動時對血管壁的壓力持續(xù)高于正常的現象。雖然高血壓患者通常無明顯的癥狀,但長期的高血壓會引起左心室、左心房和冠狀動脈發(fā)生一系列病理性變化,導致心肌結構改變和心室肥大等心肌重構的發(fā)生,甚至導致心力衰竭,高血壓還是心肌梗死、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化等心血管疾病的重要危險因素[13-14]。近年來,隨著我國老齡化的加劇及人們生活習慣的改變,高血壓的發(fā)病率呈現出不斷上升的趨勢[15-16]。高血壓是一種受基因、環(huán)境和生活方式等多種因素影響的疾病,高血壓使心臟后負荷增加,導致心臟缺血缺氧,當機體出現缺血缺氧時脂質過氧化反應增強,主要產物4-HNE水平升高,造成血管內皮細胞損傷,氧化應激反應增強,進而加重高血壓[17-19]。ALDH2可以通過催化代謝4-HNE發(fā)揮抗氧化應激作用,抑制高血壓的發(fā)生。ALDH2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓易感性顯著相關[20],攜帶ALDH2突變基因的人更容易患高血壓,其作用機制可能與ALDH2基因突變導致其編碼的酶活性降低,影響內源性一氧化氮的代謝,使體內氧化應激發(fā)生率增加,產生的過量自由基對血管內皮細胞造成損傷,從而導致高血壓。有研究表明,ALDH2基因多態(tài)性可降低原發(fā)性高血壓發(fā)生的風險[21-24],并且ALDH2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓風險之間存在性別差異[25]。趙瑛等[26]關于乙醇代謝相關基因分布與高血壓關系的研究表明,年齡、是否飲酒、飲酒多少均與高血壓的發(fā)生風險有關,并且還有其他研究支持這一觀點[27-28]。以上研究均表明,ALDH2基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)生風險存在相關性。

3.2ALDH2在冠心病中的作用機制 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病,是指冠狀動脈粥樣硬化引起動脈血管狹窄或阻塞,造成的心肌缺血缺氧性心臟病,冠心病是全球人口的主要死亡原因之一,近年來其患病率和病死率均有明顯上升。基因遺傳學的研究發(fā)現,基因多態(tài)性在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[29-30],其中ALDH2基因多態(tài)性與冠心病之間的研究受到研究人員的關注。冠狀動脈粥樣硬化的形成是冠心病病理基礎[31],ALDH2基因可能通過脂類及糖代謝、炎癥反應、氧化應激反應、內皮功能受損等途徑影響冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展為冠心病的進程。有研究發(fā)現,ALDH2基因多態(tài)性與空腹血糖受損存在明顯的相關性,ALDH2可以通過影響血糖的代謝而影響冠心病的進展[32-33]。ALDH2基因多態(tài)性相關研究顯示,醛類物質可以通過氧化應激、細胞毒性作用、內質網應激等多種途徑導致冠狀動脈粥樣斑塊的形成,進而誘發(fā)冠心病[34]。ALDH2作為醛類物質的主要代謝酶,通過代謝轉化體內有毒醛類物質、抗氧化應激反應,抑制活性氧的生成等途徑減輕對心肌細胞的損傷[35-37]。ALDH2基因突變可引起ALDH2酶活性下降,導致4-HNE在體內堆積,4-HNE與細胞內的脂類、蛋白質、DNA等大分子結合產生細胞毒性作用,使炎癥反應增強,促進冠狀動脈斑塊的形成[38]。上述研究提示,ALDH2可以通過多種途徑發(fā)揮保護心肌的作用,從而減少冠心病的患病率。

3.3ALDH2在心肌梗死中的作用機制 心肌梗死是指冠狀動脈狹窄或梗阻造成心肌細胞因缺血缺氧發(fā)生的大量壞死,是一種嚴重威脅人類身體健康的心血管疾病,其具有起病急、進展快、病情嚴重等特點,給社會和家庭都造成了較大的壓力。ALDH2是不依賴乙醇的心血管疾病獨立影響因素,可通過減少活性氧含量或解毒4-HNE途徑抑制心肌細胞凋亡[39]。在研究心肌梗死模型大鼠時發(fā)現,過表達的ALDH2能降低4-HNE的水平,改善心肌梗死大鼠的心肌功能[40],其病理機制是在心肌梗死發(fā)生后機體產生大量自由基,使細胞膜中的脂質發(fā)生過氧化作用,導致內源性醛基類物質和新自由基的含量增加,其中內源性醛基類物質中最重要的就是4-HNE,它不僅可以穩(wěn)定自由基,促進氧自由基進入細胞,損傷血管內皮細胞;還可以破壞線粒體的功能,導致細胞修復損傷的能力降低。因此,減少4-HNE的水平可以降低心肌的損傷程度,保護心肌健康。體外實驗發(fā)現,增強ALDH2活性和表達,通過影響4-HNE水平,可以發(fā)揮對心肌細胞的保護作用[41]。當ALDH2酶活性下降時,機體釋放的兒茶酚胺水平增加,導致患者出現血壓升高、臉紅、嘔吐等不適,并且減少一氧化氮的生成,使體內氧化應激反應增強,血管內皮功能改變,增加心肌梗死發(fā)生的風險[42]。ALDH2突變基因型與心肌梗死發(fā)生風險增加有關的研究[43]也證明了這一觀點。因此,提高ALDH2的活性或表達可通過多種途徑間接地降低心肌梗死發(fā)生的風險。

3.4ALDH2在心律失常中的作用機制 心律失常是指心臟電傳導系統(tǒng)異常所引起的心跳不規(guī)則、過快或過慢等癥狀的總稱,可原發(fā)發(fā)病,也可繼發(fā)于心肌梗死、高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病,還是心源性猝死常見的病因[44]。臨床上,根據心律失常發(fā)生的部位、機制及頻率的不同,可分為室上性心律失常、室性心律失常、緩慢型心律失常、快速型心律失常(如心房撲動、心房顫動)等,其中心房顫動是臨床上最常見的心律失常[45]。隨著我國人口老齡化的進展和人們生活方式的改變,心律失常發(fā)病率快速上升,且呈現出日益年輕化的趨勢[46]。近年來研究發(fā)現,氧化應激反應產物中活性氧和內源性醛基產物的積累可導致心律失常的發(fā)生[47]。醛基類產物可導致肥大細胞脫顆粒釋放有活性的腎素,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使去甲腎上腺素釋放量增加,誘發(fā)心律失常。Alda-1作為ALDH2的激活劑,可提高ALDH2的活性,有研究顯示,Alda-1激活的ALDH2可減少敲入突變ALDH2基因小鼠心臟中4-HNE的堆積,降低小鼠心房顫動的發(fā)病率[48]。有關大鼠的研究發(fā)現,增強ALDH2在心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中的表達對心肌有保護作用[49],其機制可能與高活性的ALDH2可以抵抗室性心動過速、緩解氧化應激反應、抑制細胞凋亡的發(fā)生有關?？偟膩碚f,ALDH2基因多態(tài)性會影響心律失常的發(fā)生。

3.5ALDH2在心力衰竭中的作用機制 心力衰竭是指各種原因導致的心臟泵血功能受損,心排出量不能滿足身體組織基本代謝需要的綜合征,主要表現為呼吸困難、活動受限、體液潴留等。心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段,主要的病理機制是心肌重構,主要病理表現是心肌細胞肥大、心臟成纖維細胞被激活、心肌細胞壞死或凋亡,最終導致心臟功能減退。目前,關于氧化應激反應導致線粒體功能障礙使心肌細胞能量供應受損,加快心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的研究受到廣泛關注[50]。ALDH2作為維持線粒體功能的關鍵酶,能抑制氧化應激反應,調節(jié)心肌細胞凋亡和心肌纖維化延緩心力衰竭的發(fā)生[51]。ALDH2可通過調控多種信號通路、改善線粒體功能、抗氧化應激反應等途徑,抵抗心肌重構的發(fā)生[52]。增強ALDH2的表達可以抵抗糖尿病大鼠心肌纖維化的發(fā)生,這可能與其下調c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路蛋白有關[53]。動物實驗發(fā)現,ALDH2 和 Alda-1的激活可以通過TGF-b1/Smad 信號通路抑制心臟成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化,從而改善心肌纖維化[54]。ALDH2通過減少氧化應激反應產物中活性氧和4-HNE水平,降低對線粒體功能的損傷,進而減少心肌細胞壞死[55]。ALDH2具有改善心肌纖維化、減輕心肌細胞凋亡、保護線粒體的功能[56],在心力衰竭進展中起到積極保護作用。所以增強ALDH2的表達或活性可以減緩心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的速度,對心肌有保護作用。

4 結 語

線粒體ALDH2在高血壓、冠心病、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管疾病中存在多種作用機制,主要是通過代謝有毒醛基產物(4-HNE)、抵抗氧化應激反應、改善線粒體功能等機制發(fā)揮保護心肌細胞、改善心肌功能的作用。由于ALDH2基因多態(tài)性存在種族、地域、環(huán)境、生活習慣等方面的差異,所以在未來有關線粒體ALDH2與心血管疾病之間的研究還需關注這些差異,以便得到更有價值的研究結果。