唐修亮，繆 青，楊 斌

1.南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210002；

2.江蘇省腫瘤醫(yī)院超聲科，江蘇 南京 210009

中晚期宮頸癌常采用放療為主、化療為輔的治療策略，ⅡB～ⅣA期首選同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）［1-2］，對病灶的評估方法主要包括影像學(xué)檢查［計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］和腫瘤標(biāo)志物檢測［糖類抗原（carbohydrate antigen）125、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）］等。超聲在婦科疾病中被廣泛應(yīng)用，近年來經(jīng)陰道超聲檢查診斷效能明顯提高［3］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)能夠進(jìn)一步顯示病灶內(nèi)部微血管灌注情況［4］，對于病灶診斷、療效評估均有重要的臨床意義，已廣泛應(yīng)用于全身多臟器疾病診療工作。本研究旨在通過經(jīng)陰道CEUS聯(lián)合時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time intensity curve，TIC）分析宮頸腫瘤在CCRT前后血流灌注變化情況，探討其對中晚期宮頸癌CCRT的早期療效評估價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究是一項(xiàng)前瞻性研究，選擇2018年8月—2020年8月于江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科接受CCRT的中晚期宮頸癌患者，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入宮頸癌患者16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）標(biāo)準(zhǔn)，2018年分期在ⅡB以上（不具備根治性手術(shù)條件）；全程接受CCRT，CEUS及臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：宮頸占位性病變侵犯陰道或放療后陰道閉鎖導(dǎo)致經(jīng)陰道超聲無法進(jìn)行，有放化療病史。

1.2 儀器與試劑

采用法國Supersonic公司的Imagine Aixplorer超聲診斷儀，使用陰道超聲探頭SE12-3（頻率3～12 MHz）。CEUS造影劑采用聲諾維（SonoVue），定量分析軟件為QontraXt V.3.06。

1.3 方法

1.3.1 CEUS檢查及定量分析

檢查前囑患者排空膀胱，取截石位，無菌探頭套包裹探頭，于陰道后穹隆附近多方位探查宮頸，以病灶最佳切面進(jìn)入CEUS模式，肘靜脈團(tuán)注造影劑2～4 mL，全程對宮頸CEUS過程進(jìn)行錄像。

CEUS定量分析采用軟件對造影視頻進(jìn)行脫機(jī)分析。對于治療前腫塊邊界清晰的腫塊，感興趣區(qū)（region of interest，ROI）為整個(gè)腫塊，CCRT治療后邊界不清的腫塊，ROI選擇原腫塊區(qū)，大小盡量保持一致。治療前腫塊邊界不清時(shí)，ROI選擇為整個(gè)宮頸。ROI選擇時(shí)避開壞死區(qū)域，并去除壞幀。經(jīng)軟件分析得到TIC，并獲得ROI的峰值強(qiáng)度（peak enhancement，PE）、達(dá)峰時(shí)間、伽馬曲線的尖度（sharpness of the bolus，β）、曲線下面積（area under curve，AUC）（圖1）。

圖1 典型病例（患者，女性，48歲，F(xiàn)IGO ⅢB期，TP方案）CCRT治療前后CEUS和TIC

1.3.2 CCRT

外照射采用三維適形放射治療。輻射能量為6 MV X射線，采用常規(guī)分割方法分劑量1.8～2.0 Gy，每天1次，每周5次，總照射次數(shù)25～28次，外照射總劑量45～50 Gy，部分患者根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況適當(dāng)加量。當(dāng)外照射劑量達(dá)到40 Gy時(shí)開始同步穿插腔內(nèi)近距離放療（intracavitary brachy therapy，ICBT）。腔內(nèi)近距離放療A點(diǎn)單次劑量為6～7 Gy/次，每周1次，A點(diǎn)總劑量為28～35 Gy。

放療期間輔以同步化療，根據(jù)患者病理學(xué)分期及耐受程度選擇單藥方案和TP方案，其中單藥方案為奈達(dá)鉑30 mg/m2靜脈滴注化療，于外照射后第1天或第2天開始第1次化療，每周1個(gè)療程，共進(jìn)行3～6個(gè)療程；TP方案為紫杉醇135 mg/m2第1天奈達(dá)鉑70 mg/m2靜脈滴注化療，于外照射后第1或第2天開始第1次化療，每3～4周1個(gè)療程，共進(jìn)行1～2個(gè)療程［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。定量資料以±s表示，對定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布采用配對樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究中，16例宮頸癌患者平均年齡（54.00±8.97）歲，病理學(xué)類型均為鱗狀細(xì)胞癌，其中已絕經(jīng)患者10例（62.5%）。根據(jù)FIGO分期，16例患者中ⅡB期8例、ⅢB期8例；根據(jù)化療方式分組，單藥組8例，TP組8例。

2.2 CEUS定量分析結(jié)果

治療前行CEUS并進(jìn)行定量分析，分析結(jié)果作為基線，并分別于CCRT治療2周和外照射結(jié)束后再次進(jìn)行CEUS，將其結(jié)果與基線進(jìn)行對比（表1）。結(jié)果顯示整體患者和TP組患者CCRT治療2周及外照射結(jié)束后達(dá)峰時(shí)間分別較治療前縮短（圖2）。

表1 CCRT治療前后CEUS聯(lián)合TIC曲線模型分析對比

圖2 整體患者、TP組、單藥組治療前后達(dá)峰時(shí)間變化情況

3 討 論

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，盡管許多國家和地區(qū)已經(jīng)開展人乳頭狀瘤病毒疫苗接種和宮頸癌篩查，但世界范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病率和死亡率仍呈現(xiàn)升高趨勢，中國腫瘤數(shù)據(jù)顯示2005—2015年全國、城鄉(xiāng)宮頸癌中國人口標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率整體同樣呈上升趨勢［6-7］。CCRT是中晚期宮頸癌的首選治療方法，常用的影像學(xué)評估手段包括CT和MRI等，但考慮到輻射、耗時(shí)和費(fèi)用高等缺點(diǎn)，這些檢查不宜頻繁進(jìn)行。與之相比，超聲檢查具有無輻射、價(jià)格低、動(dòng)態(tài)觀察和可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)，可以根據(jù)需要在短期內(nèi)多次檢查。近年來隨著CEUS技術(shù)的發(fā)展，通過超聲能夠觀察病灶內(nèi)部更加細(xì)微的血流灌注情況，其應(yīng)用已從早期的僅限于病灶良惡性鑒別［8-9］，擴(kuò)展到在全身多臟器腫瘤療效評估中發(fā)揮作用［10-12］。

在此背景下本研究旨在探討經(jīng)陰道CEUS在中晚期宮頸癌CCRT治療中的應(yīng)用價(jià)值，通過與TIC定量模型相結(jié)合，可近距離觀察宮頸腫瘤內(nèi)部微血管灌注情況并定量分析灌注變化情況［13-14］，通過觀察治療過程中的病灶變化，探索其在早期對CCRT療效評估方面的應(yīng)用價(jià)值。

本實(shí)驗(yàn)中，CCRT 2周后，整體患者的腫瘤內(nèi)部血流灌注發(fā)生了明顯變化，主要表現(xiàn)為達(dá)峰時(shí)間較基線明顯縮短，盡管整體平均峰值強(qiáng)度沒有明顯變化，但腫瘤內(nèi)部的血流平均灌注速度顯著增加。

有文獻(xiàn)［15-16］報(bào)道的結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)不同，其認(rèn)為治療后腫瘤內(nèi)部血流灌注量減少，導(dǎo)致達(dá)峰時(shí)間延長。實(shí)際上，這些研究的觀點(diǎn)與本研究的結(jié)論并不矛盾，造成不同結(jié)論的主要原因：首先，本研究中患者治療采用了CCRT，與部分報(bào)道僅采用化療不同。其次，本研究在治療過程中選擇了較早的評估時(shí)間點(diǎn)，即治療2周及外照射結(jié)束后，并未選擇在全部治療結(jié)束后進(jìn)行評估。CCRT治療早期和全部治療結(jié)束后腫瘤內(nèi)部的血流灌注參數(shù)可能不同。

關(guān)于CEUS評估宮頸癌CCRT療效的研究較少，但一些研究［17-18］采用CT和MRI等技術(shù)得出了與本實(shí)驗(yàn)類似的結(jié)果。有文獻(xiàn)［19］報(bào)道，宮頸癌患者接受CCRT治療平均3.3周后，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT（dynamic contrast enhanced CT，DCE-CT）顯示腫瘤內(nèi)部血容量（blood volume，BV）顯著增加，與腫瘤的完全緩解顯著相關(guān)，初期灌注較高或初期灌注較低治療后增高的患者預(yù)后較好。盡管不同影像學(xué)技術(shù)的原理不同，但這一結(jié)果顯示CCRT前期腫瘤內(nèi)部血流可能有一定程度的增加，進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究中達(dá)峰時(shí)間縮短的準(zhǔn)確性。因此，經(jīng)陰道CEUS同樣具有早期評估宮頸癌CCRT療效的臨床價(jià)值。

宮頸癌CCRT藥物的選擇多年來一直存在爭議，研究認(rèn)為在耐受性良好的前提下，與鉑類單藥加放療相比，鉑類聯(lián)合化療加放療可提高局部晚期宮頸癌患者的生存率［20-21］。在本研究中，TP組在治療2周及外照射結(jié)束后達(dá)峰時(shí)間明顯縮短，而單藥組沒有明顯變化，可能與TP方案的效果更加顯著有關(guān)，這需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證。

本研究有一定的局限性，主要是樣本數(shù)量有限且隨訪時(shí)間僅限于CCRT治療過程中，這可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，需要更大樣本量和多中心的合作研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，CEUS聯(lián)合TIC能夠反映宮頸癌CCRT治療后腫瘤內(nèi)部血流灌注的變化，具有一定的早期療效評估價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。