朱佳麗，馬艷強(qiáng)，王 媛

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州，730030

乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位，每年新增患者可達(dá)279 000例［1］，嚴(yán)重威脅女性健康。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在手術(shù)治療前進(jìn)行全身系統(tǒng)性化療，以達(dá)到降期保乳、獲得體內(nèi)藥物敏感信息指導(dǎo)后續(xù)治療的目的［2］。有研究［3-4］表明，NAC后達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）的患者可以獲得較好的預(yù)后，但并不是所有局部晚期乳腺癌患者均能從NAC中受益。針對化療不敏感人群開展過度化療不僅會增加患者痛苦，還會延誤手術(shù)時機(jī)產(chǎn)生不良預(yù)后，因此在手術(shù)治療前及時正確地評估療效、篩選出真正的療效敏感人群具有重要的意義。雖然病理學(xué)檢查是NAC效果評價的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中因其有創(chuàng)、滯后的限制無法頻繁開展。目前常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影檢查已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的診斷及療效監(jiān)測，但其對于NAC的預(yù)測價值尚無明確的定論。本研究旨在探究常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影相關(guān)指標(biāo)評估乳腺癌NAC效果的價值，為臨床提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2020年1月—2022年5月就診于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院行NAC的69例乳腺癌患者為研究對象?；颊呔鶠榕?，年齡25～76歲，中位年齡49歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 化療前均接受乳腺常規(guī)超聲及超聲造影檢查，影像學(xué)資料保存完整；② 化療前經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，病理學(xué)資料完整；③ 臨床分期符合NAC的適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患有嚴(yán)重心肺疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)差者；② 同時患有其他部位惡性腫瘤者。研究對象均已簽署知情同意書，且本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 超聲檢查儀器與方法

采用德國Siemens公司的ACUSON Sequoia超聲診斷儀，使用頻率為5～12 MHz的高頻線陣探頭?；颊呷⊙雠P位，雙手抱頭充分暴露乳腺及腋窩并行常規(guī)超聲掃查。分別由2名超聲科醫(yī)師分析記錄病灶的位置、大小、形態(tài)、邊界、邊緣毛刺、回聲類型、后方回聲等特征，依據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，以上操作需保存完整的圖片，并由上級醫(yī)師協(xié)助判斷統(tǒng)一結(jié)論。超聲造影檢查：建立肘靜脈通道，配制聲諾維（SonoVue）超聲微泡造影劑懸液，動態(tài)觀察病灶的增強(qiáng)模式、灌注模式、增強(qiáng)后病灶范圍、有無灌注缺損等特征，并記錄造影灌注過程。

1.2.2 病理學(xué)療效的判定

采用Miller Payne（MP）病理反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（表1）進(jìn)行病理學(xué)療效［5］判定，比較化療前后病理標(biāo)本單位內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞數(shù)量，計算腫瘤細(xì)胞減少比例。1級：化療前后總體腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)上未減少；2級：化療后腫瘤細(xì)胞減少率小于30%；3級：化療后腫瘤細(xì)胞減少率30%～90%；4級：化療后腫瘤細(xì)胞減少率＞90%，僅殘留小細(xì)胞團(tuán)或單個腫瘤細(xì)胞；5級：沒有腫瘤細(xì)胞殘余。將MP 4～5級定義為病理學(xué)有效；將MP 1～3級定義為病理學(xué)無效。

表1 NAC獲得病理學(xué)有效的單因素分析 n（%）

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，將患者分為病理學(xué)有效組和無效組，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素組間比較，將單因素分析中有意義的指標(biāo)納入二元logistic多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NAC的效果評價

69例患者NAC后病理學(xué)有效者共有54例，病理學(xué)有效率為78.26%，無效者共有15例，病理學(xué)無效率為21.74%。

2.2 NAC獲得病理學(xué)有效的單因素分析

年齡、絕經(jīng)情況、分子分型、腫瘤大小、位置、回聲類型、鈣化情況、血流類型以及超聲造影中是否有灌注缺損、增強(qiáng)順序與NAC的病理學(xué)療效無關(guān)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；常規(guī)超聲示腫瘤邊緣毛刺（χ2=4.438，P=0.035）、后方回聲衰減（χ2=4.193，P=0.041）與病理學(xué)療效相關(guān)，在有效組和無效組之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；超聲造影示增強(qiáng)模式（χ2=4.277，P=0.039）、增強(qiáng)后范圍擴(kuò)大（χ2=4.334，P=0.037）與病理學(xué)療效相關(guān)，在有效組和無效組之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 預(yù)測NAC病理學(xué)有效的logistic多因素分析

將單因素分析中有意義的指標(biāo)納入logistic多因素回歸分析示病灶后方回聲衰減（OR=5.151，95% CI 1.305～20.332）、超聲造影后病灶范圍擴(kuò)大（OR=0.182，95% CI 0.047～0.709）是NAC病理學(xué)有效的獨(dú)立預(yù)測因素，化療前病灶后方回聲無衰減、造影后病灶范圍無擴(kuò)大具有更高的病理學(xué)有效率（表2）。

表2 NAC病理學(xué)有效的logistic多因素分析

2.4 NAC病理學(xué)療效的預(yù)測模型

根據(jù)以上logistic多因素回歸分析結(jié)果，化療前病灶后方回聲衰減、造影后病灶范圍擴(kuò)大被納入方程構(gòu)建預(yù)測模型，模型公式為Y=1.212+1.639×后方回聲衰減+1.705×增強(qiáng)后擴(kuò)大范圍。對上述預(yù)測模型計算繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線（圖1），評價模型的預(yù)測能力。其結(jié)果，增強(qiáng)后擴(kuò)大范圍曲線下面積（area under curve，AUC）為0.354，不符合實(shí)際情況。后方回聲衰減對應(yīng)的AUC為0.648，意味著后方回聲衰減對于病理學(xué)療效的診斷價值比較低。預(yù)測模型對應(yīng)的AUC為0.759，意味著預(yù)測對于病理學(xué)療效的診斷價值比較高，并且對應(yīng)最佳界值為0.463（靈敏度為46.3%，特異度為100.0%）。

圖1 NAC病理學(xué)療效的預(yù)測模型ROC曲線

3 討 論

NAC是乳腺癌綜合治療中的重要方式，其主要目的是降期保乳及監(jiān)測治療方案藥敏性［6］。相關(guān)研究［7］表明，乳腺癌NAC后達(dá)到pCR者具有更好的預(yù)后，因此前期有效地預(yù)測NAC效果對于指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要價值。中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［2］提出在乳腺癌NAC治療前后應(yīng)用超聲、計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查進(jìn)行評估，超聲檢查相較于CT、MRI而言，具有動態(tài)可重復(fù)且無明顯禁忌等優(yōu)勢，超聲造影檢查能清晰地顯示腫瘤組織的微小血管及微血流狀態(tài)。目前有關(guān)超聲及超聲造影評估乳腺癌NAC效果的研究甚多，但仍未出現(xiàn)統(tǒng)一定論且大多數(shù)研究并未進(jìn)行常規(guī)超聲與超聲造影指標(biāo)的聯(lián)合研究。因此本研究回顧并分析69例乳腺癌患者NAC前常規(guī)超聲及超聲造影指標(biāo)與病理學(xué)療效的相關(guān)性，擬尋找最佳的預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建模型指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究共納入69例乳腺癌患者，將MP 4～5級定義為病理學(xué)有效，結(jié)果顯示病理學(xué)有效率為78.26%，無效率為21.74%，這與相關(guān)研究［8］的結(jié)果基本一致。但因部分研究［9-10］定義MP 5級為pCR，以pCR率作為研究終點(diǎn)，因此NAC后的有效率小于本研究結(jié)果。MP 4級定義為化療后腫瘤細(xì)胞減少率＞90%，僅殘留小細(xì)胞團(tuán)或單個腫瘤細(xì)胞，作者認(rèn)為將MP 4級納入病理學(xué)有效更符合臨床實(shí)際。灰階超聲預(yù)測pCR的研究主要是監(jiān)測目標(biāo)腫瘤的大小、形狀、回聲的變化，但其預(yù)測NAC效果并未取得令人滿意的效果，并且由于重復(fù)性低和操作依賴性高，準(zhǔn)確度受到顯著影響［11］。因此本研究在二維超聲檢查的基礎(chǔ)上聯(lián)合超聲造影指標(biāo)分析其與乳腺癌NAC的關(guān)系，結(jié)果顯示后方回聲衰減、超聲造影后病灶范圍擴(kuò)大是NAC病理學(xué)有效的獨(dú)立預(yù)測因素，這與相關(guān)研究［12-13］的結(jié)果基本一致。但大多數(shù)研究選用超聲造影定量參數(shù)指標(biāo)，如高峰值強(qiáng)度（peak intensity，PI）、AUC、上升支斜率（wash-in slope，WIS）及較短達(dá)峰時間（time to peak，TTP）等。此類研究的結(jié)果不盡相同，但大多數(shù)認(rèn)為TTP、PI是pCR的獨(dú)立預(yù)測因子。NAC后腫瘤細(xì)胞缺氧壞死，繼而發(fā)生纖維化，另外NAC會引起腫瘤微環(huán)境的變化，這種變化早于腫瘤大小及形態(tài)的變化。有學(xué)者［3，14-16］認(rèn)為，病灶后方回聲衰減是由于膠原纖維成分增多、組織硬度增加導(dǎo)致聲波吸收增多所致，增強(qiáng)后病灶范圍擴(kuò)大的乳腺癌呈“侵襲性”浸潤生長的可能性更大［17］。因此以上兩個指標(biāo)說明乳腺癌具有較高的惡性程度，對于NAC不敏感。

本研究利用化療前病灶后方回聲衰減、造影后病灶范圍兩個預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建NAC效果預(yù)測模型，繪制ROC曲線評價其預(yù)測能力。結(jié)果顯示該模型對于病理學(xué)療效的診斷價值高于單個指標(biāo)，對應(yīng)最佳界值為0.463（靈敏度為46.3%，特異度為100.0%），在一定程度上可指導(dǎo)臨床診療。對比相關(guān)研究的預(yù)測模型［18-20］，本研究構(gòu)建的模型靈敏度不足，但特異度較高。分析原因在于：① 本研究樣本量尚不充足；② 本研究納入的指標(biāo)單一，缺少Ki-67增殖指數(shù)、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）或CBL原癌基因C（CBL proto-oncogene C，CBLC）蛋白等分子標(biāo)志物及超聲彈性成像、三維超聲、乳腺X線攝影、MRI等其他影像學(xué)指標(biāo)；本模型的研究指標(biāo)均為定性指標(biāo)，在臨床應(yīng)用中存在局限性。目前最新研究［21-23］探究了超聲影像組學(xué)、基因、分子標(biāo)志物與乳腺癌NAC效果的相關(guān)性，更深入探究NAC后分子甚至基因水平變化與超聲影像學(xué)指標(biāo)的關(guān)系。因此未來我們需要擴(kuò)大樣本量，結(jié)合更多前沿指標(biāo)，進(jìn)行多中心的探究來提高預(yù)測乳腺癌NAC效果的準(zhǔn)確性。

綜上，常規(guī)超聲顯示病灶后方回聲衰減及超聲造影后病灶范圍擴(kuò)大可預(yù)測乳腺癌NAC的病理學(xué)療效，預(yù)測模型對乳腺癌NAC臨床診療具有一定指導(dǎo)意義。