陳安欣,白 鳳,?；埒P,黃 馨,萬(wàn) 東△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診/重癥醫(yī)學(xué)科,重慶 400016;2.西南大學(xué)藥學(xué)院/中醫(yī)藥學(xué)院,重慶 400715)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙綜合征[1]。腦是膿毒癥常見(jiàn)受累器官,51%以上的膿毒癥患者出現(xiàn)過(guò)腦病表現(xiàn)[2-3]。膿毒癥所致彌漫性腦功能障礙稱為膿毒癥相關(guān)性腦病(SAE)[3-4]。膿毒癥合并腦功能障礙患者病死率、住院時(shí)間、住院費(fèi)用均高于無(wú)腦功能障礙者,且可能遺留長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙,極大地影響了患者預(yù)后[5-6]。目前,診斷SAE主要依靠排除性診斷[7],存在主觀性強(qiáng)、診斷滯后等問(wèn)題。因此,篩選SAE早期診斷性指標(biāo),及早診斷SAE并積極干預(yù)潛在的可逆危險(xiǎn)因素,期望改觀SAE患者的臨床結(jié)局,具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分是重癥監(jiān)護(hù)室評(píng)估危重患者器官功能障礙的重要工具,膿毒癥指南也強(qiáng)調(diào)了其在臨床診斷中的重要性[1]。而血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)是新近發(fā)現(xiàn)的炎癥反應(yīng)指標(biāo),可用于評(píng)估機(jī)體免疫功能,且與膿毒癥患者預(yù)后密切相關(guān)[8]。但SOFA評(píng)分、PLR及其聯(lián)合應(yīng)用在SAE早期診斷中的價(jià)值尚不明確,本研究采用病例對(duì)照回顧分析的方法進(jìn)行了初探性研究,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2021年1月1日至12月31日重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室(含中心監(jiān)護(hù)室、外科監(jiān)護(hù)室和呼吸科監(jiān)護(hù)室)收治的膿毒癥患者323例為研究對(duì)象,因合并惡性腫瘤、自身免疫疾病、肝性腦病、肺性腦病、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛狀態(tài)、腦低灌注等排除227例,最終納入96例。根據(jù)是否發(fā)生膿毒癥相關(guān)性腦損害分為SAE組(52例)和膿毒癥未合并腦病(non-SAE)組(44例)。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批文號(hào)2022-K454)。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)膿毒癥診療指南[1]擬定膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：由感染引起機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致器官功能障礙,且SOFA評(píng)分大于或等于2分。(2)SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)[5,9]：滿足以下3條中任意一條：①由醫(yī)務(wù)人員明確記錄有精神或神經(jīng)認(rèn)知功能障礙;②重癥監(jiān)護(hù)病房意識(shí)模糊評(píng)估法評(píng)分陽(yáng)性,即存在意識(shí)改變的臨床表現(xiàn),如注意力降低、反應(yīng)遲鈍、譫妄及嗜睡等;③格拉斯哥昏迷評(píng)分小于15分。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)[10-12](1)年齡小于18歲。(2)妊娠。(3)合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病。(4)合并惡性腫瘤或化放療術(shù)后。(5)腦病患者需排除以下情況：①原發(fā)性腦損傷(創(chuàng)傷性腦損傷、顱內(nèi)感染、腦血管意外、癲癇等);②代謝性腦病(肝性腦病、肺性腦病、尿毒癥性腦病、低血糖性腦病等);③中毒;④鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜狀態(tài);⑤持續(xù)性休克腦低灌注狀態(tài)[平均動(dòng)脈壓持續(xù)低于60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]。

1.2方法

1.2.1資料收集 通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集2組患者臨床資料：(1)一般資料,包括年齡、性別,是否合并糖尿病、高血壓、冠心病,感染部位、致病病原體等;(2)實(shí)驗(yàn)室資料包括血樣采集時(shí)間點(diǎn),明確膿毒癥診斷24 h內(nèi),檢測(cè)項(xiàng)目包括血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清鉀離子、血清鈉離子、動(dòng)脈血乳酸、氧合指數(shù)、動(dòng)脈血pH值、二氧化碳分壓、降鈣素原、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體等。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)計(jì)算PLR;(2)計(jì)算SOFA評(píng)分,若合并慢性器官功能不全者將SOFA評(píng)分基線值假定為0分。

2 結(jié) 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者性別、合并糖尿病及冠心病例數(shù)、營(yíng)養(yǎng)方式比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);SAE組患者年齡、合并高血壓例數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、PLR值均明顯低于non-SAE組,SOFA評(píng)分、凝血酶原時(shí)間、血清鈉離子水平均明顯高于non-SAE組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。SAE組患者多見(jiàn)肺部感染[28.8%(15/52)],non-SAE組患者多見(jiàn)腹腔感染[54.5%(24/44)],2組患者最常見(jiàn)的致病菌均為大腸埃希菌,SAE組患者中大腸埃希菌占21.2%(11/52),non-SAE組患者中大腸埃希菌占20.5%(9/44)。

表1 2組患者一般資料比較

2.2多因素logistic回歸模型分析 為避免內(nèi)生性混雜因素影響,將單因素危險(xiǎn)因素進(jìn)行多重共線分析,方差膨脹因子(VIF)值均小于5(提示沒(méi)有共線性),高血壓、SOFA評(píng)分、年齡、動(dòng)脈血乳酸、血清鈉離子、凝血酶原時(shí)間VIF分別為1.27、1.32、1.47、1.56、1.21、1.35,提示自變量共線性問(wèn)題可忽略。高血壓、SOFA評(píng)分、PLR、血清鈉離子、凝血酶原時(shí)間為SAE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

注：age為年齡,hypertension為高血壓,lactete為乳酸,prothrombin time為凝血酶原時(shí)間,Na為血清鈉離子水平,圖中以合并高血壓為參考,未合并高血壓為保護(hù)因素;OR為比值比;95%CI為95%可信區(qū)間。

表2 多因素logistic回歸模型分析

2.3SOFA評(píng)分、PLR及其聯(lián)合應(yīng)用對(duì)SAE的診斷價(jià)值 SOFA評(píng)分及PLR均對(duì)SAE具有診斷價(jià)值,二者聯(lián)合應(yīng)用診斷價(jià)值更高。見(jiàn)表3、圖2。

圖2 SOFA評(píng)分、PLR及其聯(lián)合使用診斷SAE的ROC曲線

表3 SOFA評(píng)分、PLR及其聯(lián)合診斷SAE的ROC曲線分析

3 討 論

SAE是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥,損害患者的認(rèn)知功能,影響患者的生活質(zhì)量,預(yù)后不佳[6,13],尋找SAE早期診斷指標(biāo),對(duì)SAE的治療具有重要意義。

SOFA評(píng)分是一種常用的膿毒癥診斷工具,反映了膿毒癥器官功能障礙的嚴(yán)重程度,與患者病死率呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,SAE組患者SOFA評(píng)分明顯高于non-SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),是發(fā)生腦病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

SAE的發(fā)生與血腦屏障損害、腦血流障礙、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、白細(xì)胞遷移和炎癥反應(yīng)紊亂等多種因素有關(guān),而機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡是SAE的重要發(fā)病機(jī)制[14-15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫反應(yīng)的指揮中心。在膿毒癥炎癥反應(yīng)過(guò)程中神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)被廣泛激活,分泌神經(jīng)遞質(zhì)限制外周過(guò)度的炎癥反應(yīng),保持宿主抑炎與促炎反應(yīng)的平衡。在膿毒癥強(qiáng)烈的全身炎癥刺激下大腦受繼發(fā)性炎癥損害及氧化應(yīng)激性損傷進(jìn)一步造成神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制異常,如膽堿能抗炎系統(tǒng)的異常反應(yīng)會(huì)減弱中樞對(duì)外周免疫系統(tǒng)的抑炎調(diào)控,使中樞系統(tǒng)持續(xù)暴露于強(qiáng)烈的促炎環(huán)境中,加重腦損害[16]。神經(jīng)調(diào)控的失常會(huì)危害全身免疫應(yīng)答,最終導(dǎo)致腦損害和外周免疫應(yīng)答異常的惡性循環(huán)[17]。

血小板不僅參與了凝血,而且在免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程也發(fā)揮著重要作用。血小板可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)和傳播[18-19]、影響白細(xì)胞募集和功能、介導(dǎo)細(xì)胞因子釋放、啟動(dòng)或加劇炎癥反應(yīng)[20]。在膿毒癥動(dòng)物模型中血小板與促炎反應(yīng)關(guān)系密切[21]。本研究結(jié)果顯示,SAE組患者血小板計(jì)數(shù)明顯低于non-SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明膿毒癥相關(guān)腦損害過(guò)程伴隨有血小板數(shù)目的變化;可能與微循環(huán)血栓形成增加血小板消耗、免疫反應(yīng)加劇血小板凋亡、骨髓抑制影響血小板生成等多種因素相關(guān)。其中血小板活化導(dǎo)致的凋亡增快是血小板計(jì)數(shù)減少的重要原因[18]。

淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)能反映機(jī)體免疫功能狀態(tài)。正常情況下淋巴細(xì)胞凋亡具有自我清除和維持免疫細(xì)胞活性的作用。既往研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡顯著增加,伴隨淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,提示機(jī)體免疫功能被抑制;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少越明顯、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)的患者臨床結(jié)局越差[22-23]。

PLR作為新發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)炎癥狀態(tài)指示器,可反映機(jī)體促炎或抑炎狀態(tài)[8]。但目前尚無(wú)SOFA評(píng)分及PLR對(duì)SAE診斷價(jià)值的研究。本研究選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的膿毒癥患者,嚴(yán)格排除可能影響腦病發(fā)生的混雜因素,納入樣本可信度較高。結(jié)果顯示,SOFA評(píng)分、PLR均是發(fā)生SAE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SAE組患者PLR明顯低于non-SAE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);說(shuō)明SAE患者較non-SAE患者處于更劇烈的促炎環(huán)境;SOFA評(píng)分單獨(dú)診斷SAE的AUC為0.720,靈敏度較低(0.519),特異度較高(0.886);PLR單獨(dú)診斷SAE的AUC為0.622,靈敏度較高(0.923),特異度較低(0.357)。結(jié)合二者的優(yōu)勢(shì),將SOFA評(píng)分聯(lián)合PLR后診斷效能(AUC為0.763、靈敏度為0.673、特異度為0.738)較單獨(dú)使用均明顯提高,且診斷效能較好。SOFA聯(lián)合PLR可作為SAE的早期診斷指標(biāo),且相關(guān)指標(biāo)易獲取,成本低廉,具有較好的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

此外,本研究還觀察到合并高血壓的膿毒癥患者發(fā)生SAE的危險(xiǎn)系數(shù)顯著升高。同時(shí)也已證實(shí),慢性高血壓會(huì)不斷破壞腦血管結(jié)構(gòu)的完整性,導(dǎo)致微血管壁變薄、神經(jīng)血管解耦聯(lián),繼而損害血腦屏障,影響腦功能[24-25]。由此推斷,既往已出現(xiàn)高血壓的患者在發(fā)生膿毒癥時(shí),血腦屏障受損的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)明顯增加,可能是SAE組合并高血壓患者例數(shù)較高的重要原因。

本研究存在一定的局限性：(1)僅限于單中心回顧性研究,樣本量較少,可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏差;(2)目前,SAE的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全明確,僅依賴于排除性診斷,而且受主觀因素的影響。未來(lái)的前瞻性研究應(yīng)考慮床旁顱腦多普勒超聲、腦電圖和顱腦磁共振等技術(shù)協(xié)助診斷,以期望更好地提升診斷的準(zhǔn)確性。

總之,SOFA評(píng)分及PLR與SAE密切相關(guān),SOFA評(píng)分聯(lián)合PLR可有效地用于SAE的早期診斷,具有顯著的診斷效果。