盧靖靜 綜述,董文婷,紀(jì)鑫華 審校,霍金海

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院中藥研究所,黑龍江 哈爾濱 150036)

過敏性鼻炎(AR)又稱為變應(yīng)性鼻炎,是由變應(yīng)原刺激引起的、免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng),AR的典型臨床表現(xiàn)為鼻癢、打噴嚏、鼻漏和鼻塞,眼部癥狀也很常見[1],其作為過敏性炎癥的一種,病情反復(fù),發(fā)病率較高,各年齡段均有分布,是發(fā)達(dá)國家常見的慢性病之一。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境問題,AR在低收入地區(qū)患病率逐年上升,現(xiàn)已逐漸成為全球性健康問題[2],流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國成人AR發(fā)病率已達(dá)17%[3]。為緩解AR對(duì)患者工作和生活的影響,針對(duì)AR的治療措施也在逐年更新,除避免接觸變應(yīng)原及一般藥物治療外,發(fā)展出了變應(yīng)原特異性免疫療法等[4]。對(duì)AR發(fā)病機(jī)制探究發(fā)現(xiàn),AR的發(fā)生是T淋巴細(xì)胞分化從而導(dǎo)致輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)比例失衡并釋放特征性細(xì)胞因子所致[5-6],然而近年來有新的研究發(fā)現(xiàn),腸和氣道上皮細(xì)胞均來自相同的胚胎結(jié)構(gòu),其解剖結(jié)構(gòu)很相似,且同屬黏膜免疫系統(tǒng),均能分泌包括分泌型免疫球蛋白A在內(nèi)的黏膜蛋白,從而通過體液免疫共同在過敏性疾病中發(fā)揮作用[7],為AR發(fā)病機(jī)制、治療方法等的研究提供了新的思路。而腸道菌群作為腸黏膜免疫中最重要的一部分,在免疫系統(tǒng)疾病及炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用不言而喻,通過對(duì)其深入了解發(fā)現(xiàn),腸道菌群及相關(guān)糞便代謝物失調(diào)可加速炎癥因子釋放,并導(dǎo)致腸道上皮黏膜屏障功能受損、免疫失調(diào)、內(nèi)毒素及致病菌異位,從而加速AR的病程。現(xiàn)將近年來研究腸道菌群及糞便代謝物與AR的關(guān)系的文章綜述如下,旨在為AR的研究及治療提供參考依據(jù)。

1 腸道菌群與AR的關(guān)系

腸道菌群是寄生在人體胃腸道的種類繁多的微生物,由此可見,主要包含四大類,分別為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門,包含了對(duì)益生菌(如雙桿菌)、機(jī)會(huì)致病菌(如大腸桿菌)、有害菌(如產(chǎn)氣莢膜桿菌)等[8]。大量研究表明,腸道菌群在保護(hù)腸道黏膜屏障、促進(jìn)固有和獲得性免疫的發(fā)育、免疫耐受的形成等方面均具有重要意義,來自腸道菌群的微生物相關(guān)分子模式及免疫模式識(shí)別受體[包括 Toll樣受體家族(TLRs) ]之間的相互作用可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化和合成細(xì)胞因子、防御素,以及免疫球蛋白等維持穩(wěn)態(tài)和上皮屏障完整性,如脆弱擬桿菌可上調(diào)TLR2的表達(dá)從而誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的分化和細(xì)胞因子的合成,TLR2和TLR4是維持上皮屏障完整性、保護(hù)黏膜免受急性腸損傷所必需的。同時(shí),腸道屏障又通過TLRs調(diào)節(jié)為腸道菌群調(diào)節(jié)免疫提供了場(chǎng)所[9]。所以,TLRs被認(rèn)為是腸道菌群、腸道屏障和機(jī)體免疫的交接點(diǎn)[10-11]。若腸道菌群組成發(fā)生改變就會(huì)打破耐受機(jī)制,TLRs與相關(guān)受體結(jié)合,啟動(dòng)相應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo),激活核因子κB,誘導(dǎo)過度的炎癥,造成AR的發(fā)生。如ZHOU等[12]發(fā)現(xiàn),與健康組比較,AR患者腸道菌群組成的多樣性和豐富度存在顯著差異。在門水平上,AR患者厚壁菌的豐度顯著低于健康組;在屬水平上,AR患者布勞特氏菌屬、霍氏真桿菌組、羅姆布茨菌屬、柯林斯菌屬、多爾氏水平菌屬、罕見小球菌屬、Fuscatenibacter菌屬的豐度也更低。VERHULST等[13]通過對(duì)過敏性哮喘的兒童腸道菌群分析發(fā)現(xiàn),其腸道中艱難梭菌的豐度較低;由于過敏性哮喘的致病機(jī)制和治療方案與AR相似,因此,腸道菌群對(duì)其產(chǎn)生的影響互相具有參考價(jià)值。

腸道菌群在黏膜免疫系統(tǒng)的形成中具有關(guān)鍵作用,除上述路徑外,腸道黏膜和腸道菌群之間的共生關(guān)系還具有屏障機(jī)制,可排除大多數(shù)細(xì)菌。有研究發(fā)現(xiàn),AR患者上皮細(xì)胞細(xì)菌侵襲率高于非AR者,細(xì)菌侵入上皮細(xì)胞可破壞黏膜屏障功能,導(dǎo)致外源性病原體侵入;從功能方面講,腸黏膜和鼻黏膜均屬黏膜免疫系統(tǒng),可作為一個(gè)整體來看,其共同具有免疫監(jiān)視并喚起宿主免疫反應(yīng)的功能[14-15]。因此,無論是內(nèi)毒素還是外部環(huán)境中存在的致病菌均可通過侵襲失去屏障功能的黏膜免疫系統(tǒng)造成全身反應(yīng)。

腸道菌群對(duì)AR的影響并不止于此,更多研究表明,生命早期健康的腸道菌群定植在建立過敏保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用,這在機(jī)制上歸因于先天免疫反應(yīng)的差異,以及Treg數(shù)量和功能的增加[16-17]。如與剖宮產(chǎn)和配方奶粉喂養(yǎng)相比,嬰兒接觸由乳酸桿菌和鏈球菌組成的母體陰道和母乳可降低患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn);此外,生活在農(nóng)業(yè)環(huán)境及有動(dòng)物接觸的兒童患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低[18]。正常腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)功能的構(gòu)建具有重要意義,腸道菌群失調(diào)對(duì)AR的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系重大。因此,可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)黏膜免疫等方式緩解AR癥狀,恢復(fù)患者正常生活,如口服益生菌或調(diào)節(jié)腸道菌群[19-20]、增強(qiáng)免疫的中藥復(fù)方制劑等均能有效緩解AR的癥狀,也從側(cè)面佐證了腸道菌群在AR病程發(fā)展中的重要作用。

2 糞便代謝物與AR的關(guān)系

2.1短鏈脂肪酸(SCFA) SCFA是通過腸道菌群發(fā)酵不可消化的碳水化合物和蛋白質(zhì)產(chǎn)生的,擬桿菌、厚壁菌是參與未消化食物代謝的主要細(xì)菌群[21],也是SCFA生成的主要相關(guān)菌群。大量研究表明,SCFA不僅是腸上皮細(xì)胞能量來源,還能促進(jìn)結(jié)腸環(huán)境的酸化,從而阻止病原菌的生長,并通過抑制組蛋白脫乙?；黾愚D(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白P3的表達(dá)、支持Treg的擴(kuò)增并增加白細(xì)胞介素-10(IL-10)的產(chǎn)生等方式參與機(jī)體的免疫應(yīng)答[22],是保證腸道健康的重要物質(zhì)[23]。不同的腸道SCFA包括丁酸鹽、醋酸鹽等,在腸道中的功能及相關(guān)菌群各不相同,與AR的相關(guān)性各異：(1)丁酸鹽能通過穩(wěn)定特定轉(zhuǎn)錄因子、組裝緊密連接蛋白和分泌黏蛋白保護(hù)腸腔厭氧,從而在維持腸道屏障功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,糞桿菌、瘤胃菌科、玫瑰桿菌是已知的丁酸產(chǎn)生菌,CHIU等[24]通過對(duì)兒童鼻炎患者進(jìn)行糞便代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),糞便中丁酸鹽水平與血清IgE水平呈負(fù)相關(guān),可能是由于丁酸鹽產(chǎn)量降低導(dǎo)致腸上皮屏障功能失調(diào)而加速了AR患者對(duì)過敏原的攝取及相關(guān)免疫反應(yīng),且丁酸鹽對(duì)黏膜屏障功能的調(diào)節(jié)不止存在于腸道中,鼻黏膜屏障也受其調(diào)控[25]。(2)醋酸鹽能協(xié)調(diào)腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用,能對(duì)T淋巴細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜調(diào)節(jié),從而影響下游的免疫反應(yīng),如醋酸鹽濃度的改變能促進(jìn)受到抗原刺激后CD8記憶T淋巴細(xì)胞釋放γ干擾素[26];此外有研究證實(shí)了雙桿菌(如雙歧桿菌和乳酸桿菌)可產(chǎn)生醋酸鹽和乳酸以降低腸道環(huán)境pH值,從而抑制有害菌和病原體的生長[27]。表明SCFA豐度降低對(duì)腸道環(huán)境和宿主健康是有害的,但不同的是,DE等[28]通過分析441名社區(qū)成年人糞便SCFA、腸道菌群多樣性和組成、腸道通透性發(fā)現(xiàn),糞便中含有較高的SCFA反而會(huì)增加腸道通透性,且糞便中SCFA濃度與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān),推測(cè)可能是由于腸道菌群多樣性和相對(duì)豐度的差異所致腸道黏膜炎癥降低了SCFA的吸收效率,增加了排泄率,但由于腸道菌群產(chǎn)物眾多,且相互之間存在影響,因此,具體原因尚需進(jìn)一步探究。

2.2脂多糖(LPS) LPS是革蘭陰性菌細(xì)胞膜中產(chǎn)生的一種有效的炎癥分子,在人體腸道中大量存在,一般情況下由于腸上皮屏障作用,腸道內(nèi)毒素不會(huì)對(duì)機(jī)體造成危害,但在病理情況下腸黏膜屏障被破壞,內(nèi)毒素得以進(jìn)入血液循環(huán),其能激活腸上皮樹突狀細(xì)胞上的CD14跨膜受體TLR4,可將細(xì)胞外刺激信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而激活核因子κB等從而誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α、IL-6等)的產(chǎn)生,而這些炎癥介質(zhì)又會(huì)反過來激活機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞通路,從而引發(fā)瀑布式的級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng),導(dǎo)致機(jī)體一系列的生理病理改變。腸道內(nèi)高LPS水平也與動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性腸病等疾病的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān),因此,糞便LPS已成為一種新的代謝失調(diào)標(biāo)志物[29]。AR作為過敏性炎癥疾病的一種,可直接由內(nèi)毒素誘導(dǎo)發(fā)病[30-31]。對(duì)腸道細(xì)菌進(jìn)行表征后發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)含硫細(xì)菌——脫硫弧菌被確定為重要的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌,大腸桿菌也與內(nèi)毒素生成相關(guān)。SCFA和某些益生菌能共同作用減少LPS的產(chǎn)生并通過降低腸道通透性減少其入血,從而降低主動(dòng)脈中TLR4、趨化因子受體7、趨化因子CC基序配體17、趨化因子配體21的表達(dá),降低疾病發(fā)生率[32-33]。

2.3膽汁酸(BAs) BAs在肝臟中由膽固醇產(chǎn)生,在腸道中由腸道菌群代謝。越來越多的證據(jù)表明,BAs和腸道菌群之間的相互作用對(duì)人體存在許多影響,一方面BAs不僅可通過直接(如破壞細(xì)菌膜)或間接(作為菌種之間的相互作用的介體)的方式發(fā)揮抗菌劑作用,還可通過調(diào)節(jié)法尼酯X受體、膽汁酸受體5等信號(hào)間接影響腸道菌群組成[34-35];另一方面腸道菌群膽鹽水解酶能將結(jié)合BAs水解為游離BAs,再由腸道菌群進(jìn)一步修飾為次級(jí)BAs[36-37]。結(jié)合/游離、初級(jí)/次級(jí)BAs比例是表明BAs代謝程度的重要依據(jù)。目前,對(duì)BAs的研究主要集中在糖脂代謝異常疾病(如糖尿病、肥胖等)以及炎癥性腸病等,與AR相關(guān)性研究較少見,但有研究發(fā)現(xiàn),其與其他過敏性疾病具有相關(guān)性,如有研究發(fā)現(xiàn),哮喘與牛磺膽酸水平升高有關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而患有食物過敏且血清IgE水平高的兒童與健康組比較,膽酸和鵝去氧膽酸水平均升高[38]。由此推斷,BAs代謝相關(guān)途徑與AR存在一定的聯(lián)系,具體機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4氨基酸 腸道內(nèi)的氨基酸是由食物中的蛋白質(zhì)水解而來,經(jīng)腸道菌群代謝后生成其他支鏈氨基酸、胺類、有機(jī)酸類等物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn),AR患者的B淋巴細(xì)胞中谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和中性氨基酸水平均較低,造成其功能障礙,無法產(chǎn)生IL-10,造成持續(xù)性的免疫激活,延長了AR病程[39]。ZHOU等[40]也發(fā)現(xiàn),牛磺酸能促進(jìn)IL-35的產(chǎn)生,從而促進(jìn)CD4、Treg等的產(chǎn)生,使炎癥反應(yīng)正常化,減輕AR癥狀。還有許多其他證據(jù)也表明,氨基酸與AR關(guān)系密切,如有學(xué)者通過代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),色氨酸、酪氨酸代謝途徑均與過敏性疾病高度相關(guān),與健康組比較,過敏性哮喘兒童體內(nèi)色氨酸、酪氨酸水平均上調(diào)[41]。

2.5吲哚類 隨著糞便分析技術(shù)的成熟,腸道中一些其他糞便代謝物功能被發(fā)掘,吲哚類就是其中之一。有研究發(fā)現(xiàn),吲哚乳酸能促進(jìn)Th17分化過程中IL-22的表達(dá),IL-22能維持腸上皮細(xì)胞緊密連接,從而抵御腸道黏膜處的病原微生物入侵;另一方面吲哚乳酸可作用于巨噬細(xì)胞表面的芳烴受體和羥基羧酸受體3,抑制巨噬細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子——IL-12p70的表達(dá),減少過度炎癥反應(yīng)[42]。而有學(xué)者對(duì)小鼠進(jìn)行的研究也表明,丙酸吲哚在調(diào)節(jié)腸道屏障功能方面發(fā)揮了重要作用[43]。由此可見,吲哚類雖不與AR直接相關(guān),但也可通過影響?zhàn)つて琳稀⒄{(diào)節(jié)免疫細(xì)胞等方式間接參與AR的病程。

2.6其他 除糞便代謝物外,糞便中存在的其他代謝物,如脂質(zhì)、酚類、氨氮等與AR的產(chǎn)生也有一定的關(guān)系。WORGALL等[44]研究證明了鞘脂在氣道疾病中發(fā)揮的重要作用,而糞便中的氨氮濃度也與腸道pH值呈顯著正相關(guān),低pH值和氨氮濃度的腸道環(huán)境可促進(jìn)益生菌的生長,并抑制有害細(xì)菌的生長[27]。但由于相關(guān)研究較少見,數(shù)據(jù)量小且具有特異性,在此不再贅述。

3 展 望

AR作為一種反復(fù)發(fā)作的過敏性炎癥疾病,其發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步探究;隨著對(duì)腸道菌群及其相關(guān)糞便代謝物的深入研究,其在黏膜屏障的維持、早期免疫體系的建立等方面發(fā)揮的重要作用已被認(rèn)識(shí)到,其與過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系,這也為研究AR發(fā)病機(jī)制及治療方式提供了新思路,但由于技術(shù)水平等的限制,現(xiàn)在還無法完全說明腸道菌群組成的改變是AR發(fā)病的原因還是造成的結(jié)果,只是大量數(shù)據(jù)的堆砌;另外,由于糞便內(nèi)容物種類眾多,產(chǎn)生途徑各異,其與疾病和腸道菌群之間的作用受多種因素的影響,如飲食、年齡等,關(guān)系復(fù)雜,難以真正厘清。因此,還需大量的實(shí)驗(yàn)探究他們之間的關(guān)系。但有理由相信,隨著各種檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展及多組學(xué)分析的綜合運(yùn)用,終有一天能探明AR與腸道菌群及其糞便代謝物之間的聯(lián)系,為AR的治療開辟新方式,徹底解決患者精神和肉體上的痛苦,為人類健康事業(yè)作出貢獻(xiàn)。