羅世程,肖冬平,黃秀玲,左煒,胡向東,鄧志輝

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床上常見的肺癌類型,約占肺癌總病例數(shù)的85%,其癌細胞具有體積大、胞漿豐富等特點,患者早期無明顯癥狀表現(xiàn),因此多數(shù)患者在確診時病情已進入晚期,常已錯失最佳手術時機[1]。臨床多采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者,但藥物不良反應較多,且易產生耐藥性。白蛋白結合型紫杉醇對癌細胞的有絲分裂、增殖具有較強的抑制作用,且該藥以人血白蛋白為載體,能夠提高腫瘤病灶內的藥物濃度,更好地發(fā)揮藥效[2]。現(xiàn)觀察白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的近期療效及安全性,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年9月南昌市第一醫(yī)院收治的66例晚期NSCLC患者,以隨機數(shù)字表法分為對照組(n=33)和研究組(n=33)。2組患者臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 病例選擇標準 納入標準：(1)符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)》[3]中的晚期NSCLC診斷標準;(2)TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期;(3)預計生存時間>3個月;(4)意識清醒,認知正常;(5)患者對本研究知情同意。排除標準：(1)精神異常者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)心、肝、腎功能異常者;(4)治療依從性差者;(5)對本研究用藥存在禁忌證者。

1.3 治療方法 對照組患者采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療：于化療第1、8天予注射用鹽酸吉西他濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產)1 000 mg/m2,30 min內靜脈滴注完畢;順鉑注射液(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司生產)75 mg/m2,1～2 h內靜脈滴注完畢。研究組患者采用白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療：于化療第1、8天予注射用紫杉醇(白蛋白結合型)[齊魯制藥(海南)有限公司生產]125 mg/m2,30 min內靜脈滴注完畢;順鉑用法用量同對照組。

2組患者均以21 d為1個療程,持續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標與方法 (1)血清腫瘤標志物：于治療前及治療3個療程后抽取患者晨起空腹肘靜脈3 ml,經離心處理后取血清,采用化學發(fā)光法檢測其細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平。(2)T淋巴細胞亞群：于治療前、治療3個療程后抽取患者晨起空腹肘靜脈血3 ml,采用流式細胞檢測儀檢測CD3+、CD4+、CD8+,計算CD4+/CD8+。(3)嚴重不良反應：記錄、比較2組患者治療期間Ⅲ～Ⅳ度血小板減少、惡心嘔吐、腎功能損傷、白細胞減少等發(fā)生情況。

1.5 近期療效判定標準 治療3個療程后,患者目標病灶完全消失,判定為完全緩解(CR);患者目標病灶最長直徑總和縮小≥30%,判定為部分緩解(PR);患者目標病灶最長直徑之和縮小<30%,或增大<20%,判定為穩(wěn)定(SD);患者目標病灶最長直徑之和增大≥20%,或出現(xiàn)新發(fā)病灶,判定為進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 近期療效比較 研究組ORR、DCR分別為60.61%、78.79%,分別高于對照組的36.36%、51.52%(χ2/P=3.882/0.049、5.405/0.020),見表2。

表2 對照組與研究組近期療效比較 [例(%)]

2.2 血清腫瘤標志物比較 治療前,2組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個療程后,2組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平較治療前降低,且研究組較對照組更低(P<0.01),見表3。

表1 對照組與研究組臨床資料比較

表3 對照組與研究組治療前后血清腫瘤標志物比較

2.3 T淋巴細胞亞群比較 治療前,2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療3個療程后,2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,且研究組升高/降低幅度大于對照組(P<0.05或P<0.01),見表4。

2.4 嚴重不良反應比較 研究組Ⅲ～Ⅳ度不良反應總發(fā)生率低于對照組(12.12% vs.36.36%,χ2=5.280,P=0.022),見表5。

表5 對照組與研究組Ⅲ～Ⅳ度不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌等類型,隨著病情進展,患者可表現(xiàn)為咳嗽不止、咯血、胸痛、聲音嘶啞等癥狀[4]。晚期NSCLC患者多已失去手術治療的最佳時機,僅可通過藥物化療控制患者病情進展、延長生存周期,但晚期NSCLC患者對化療的敏感性較低,故在選擇化療藥物時需謹慎選擇[5-6]。

吉西他濱能夠作用于DNA合成期的癌細胞,阻止其繼續(xù)復制;順鉑屬于金屬鉑類絡合物抗腫瘤藥物,能夠抑制癌細胞DNA復制,可損傷癌細胞膜結構。但吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的藥物不良反應較大,患者難以耐受,因此該化療方案應用較局限[7-8]。白蛋白結合型紫杉醇屬于紫杉醇類藥物,能夠使微管上的蛋白質、蛋白質相關聚合物失衡,從而促進蛋白質匯集,阻止癌細胞的分裂、增殖[9-10],該藥能夠調控機體免疫系統(tǒng),促進腫瘤壞死因子、干擾素、白介素-1等細胞因子釋放,增強對癌細胞的殺傷和抑制作用[11-12]。此外,白蛋白結合型紫杉醇由紫杉醇與白蛋白分子結合而成,無需復雜的溶劑,能夠提高藥物在癌細胞內的分布濃度,減少合成溶劑的使用,故其不良反應較少[13]。

本研究結果顯示,研究組ORR、DCR高于對照組,表明與吉西他濱聯(lián)合順鉑化療相比,白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑化療能夠有效提高晚期NSCLC患者的臨床療效,推測原因為白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠發(fā)揮藥物協(xié)同作用,抑制癌細胞DNA復制,同時與游離的微管蛋白結合,促使其裝配成穩(wěn)定微管,抑制微管解聚,阻斷癌細胞有絲分裂,進而增強抗癌效果[14-15]。CEA是一種酸性蛋白質,在癌細胞質內含量較多,當癌細胞變性、壞死時,其細胞內膜結構受損,CEA隨即釋放入血液中,導致血清CEA水平升高[16];CA125是一種大分子多聚糖,與癌細胞代謝存在密切關系,常被用于診斷癌癥或評估療效[17];CYFRA21-1主要存在于上皮起源的癌細胞胞漿中,在肺癌診斷中具有重要意義,可反映患者預后[18]。本研究結果顯示,治療3個療程后研究組血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平低于對照組,表明白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者能夠有效抑制病情進展,因白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠利用白蛋白天然轉運機制,更好地作用于腫瘤病灶,提高癌細胞內的藥物濃度,從而有效調節(jié)血清腫瘤標志物水平[19];還可激發(fā)患者體內細胞殺傷效應及抗體依賴細胞殺傷效應,有效阻斷腫瘤細胞的增殖、分化和浸潤,同時抑制腫瘤血管形成,減少病灶血供,進一步發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。

表4 對照組與研究組治療前后T淋巴細胞亞群比較

CD3+存在于T細胞表面,能夠通過鹽橋與T細胞抗原受體相連,參與T細胞信號傳導,調節(jié)晚期NSCLC患者的免疫功能;CD4+是人體重要的免疫細胞,可表達于輔助T細胞,指揮身體對抗微生物入侵,該指標可直接反映機體免疫功能,晚期NSCLC患者的免疫系統(tǒng)多已受損,故機體CD4+降低;CD8+是一種白細胞分化抗原,其作為糖蛋白存在于部分T細胞表面,能夠使T細胞在活化后分化為細胞毒性T細胞,可對靶細胞產生特異性殺傷作用,晚期NSCLC患者免疫功能紊亂,普遍存在CD8+過度表達情況[21]。本研究結果顯示,治療3個療程后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組,表明白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者能夠有效提高機體免疫功能,究其原因為：白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠增強藥物對腫瘤細胞的殺傷力,減少腫瘤細胞增殖導致的營養(yǎng)消耗,同時刺激患者T細胞增殖,改善免疫漂移現(xiàn)象,維持患者體內免疫防御功能穩(wěn)定,調節(jié)T淋巴細胞亞群,進而改善相關免疫指標。此外,研究組Ⅲ～Ⅳ級不良反應總發(fā)生率低于對照組,可見白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠有效降低嚴重不良反應發(fā)生率,主要因白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑能夠降低超敏反應的發(fā)生風險,同時減少有機溶劑引起的血液毒性反應,且該化療方案還可活化血管內皮細胞上的白蛋白受體,利用胞吞轉運作用將藥物成分運輸?shù)侥[瘤細胞間質,以此達到精準抗癌且可減輕機體損傷的目的。

綜上所述,白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC患者可提高近期療效,有效提高患者的免疫功能,抑制病情進展,且具有較高安全性。但本研究屬于單中心研究,且納入研究樣本量小、隨訪時間短等導致結論可能存在偏倚,今后還需開展大樣本量、多中心的隨機雙盲試驗進一步驗證本結論的準確性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。