范正冉,劉俊

藥品不良反應(yīng)(ADR)指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或有害的反應(yīng)[1]。開展ADR監(jiān)測是藥品上市后療效與安全性再評價(jià)工作的重要組成部分。醫(yī)院是ADR上報(bào)的主要機(jī)構(gòu),醫(yī)院開展ADR監(jiān)測是促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)臨床用藥安全管理,提高信息預(yù)警和處理能力,保障患者用藥安全,全面提高醫(yī)療質(zhì)量的重要措施[2]。我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》明確規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定報(bào)告ADR,且ADR上報(bào)工作的主體應(yīng)是醫(yī)務(wù)人員。近年來,隨著國家積極推進(jìn)中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)和國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)的建設(shè),ADR總體監(jiān)測工作水平得到較大提升。然而,醫(yī)療機(jī)構(gòu)在實(shí)際工作中對ADR監(jiān)測的管理水平參差不齊,由于醫(yī)務(wù)人員對ADR認(rèn)知程度存在較大的差異,影響到ADR上報(bào)的質(zhì)量與數(shù)量[3]。本研究通過回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2017—2020年上報(bào)的ADR,評價(jià)與分析本院ADR發(fā)生特點(diǎn)與規(guī)律,為進(jìn)一步完善本院ADR監(jiān)測工作,促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究涉及的ADR資料來源于2017—2020年皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報(bào)的ADR報(bào)告,經(jīng)過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對ADR關(guān)聯(lián)性評價(jià)確認(rèn)的ADR。

1.2 研究方法 采用Excel表格分別對ADR基本情況(ADR類型、報(bào)告人科室、職業(yè)),患者性別、年齡,ADR涉及的藥品類別、品種、劑型、給藥途徑,ADR累及系統(tǒng)或組織及主要臨床表等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 ADR上報(bào)基本情況 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2017—2020年上報(bào)52例ADR,關(guān)聯(lián)性評價(jià)均為很可能,其中2017年上報(bào)11例ADR,2018年上報(bào)10例,2019年上報(bào)8例,2020年上報(bào)23例。按照ADR發(fā)生類型,52例ADR均為一般的ADR,其中新的一般的ADR 11例(21.15%),未上報(bào)嚴(yán)重ADR。門診上報(bào)6例(11.54%),住院上報(bào)46例(88.46%)。ADR上報(bào)主體為醫(yī)師、藥師和護(hù)士,其中醫(yī)師上報(bào)34例,占ADR總例數(shù)的65.38%,其次為藥師13例(25.00%),護(hù)士上報(bào)5例(9.62%)。

2.2 ADR患者性別和年齡分布 52例ADR涉及的患者中,男20例(38.46%),女32例(61.54%),男性/女性約為0.62∶1;年齡2～89(55.67±17.79)歲,其中50～59歲和60～69歲年齡段人群最多,各占總例數(shù)25.00%,見表1。

表1 ADR患者性別、年齡分布及構(gòu)成比 [例(%)]

2.3 ADR涉及的藥品類別及品種 參考《中國國家處方集·化學(xué)藥品與生物制品卷(2010年)》及《新編藥物學(xué)(第17版)》中藥品分類標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),本調(diào)查涉及12類臨床疾病用藥或藥品種類,其中感染性疾病用藥所致ADR 15例,位居首位,占ADR總例數(shù)28.85%,其中抗菌藥物14例,占感染性疾病用藥ADR的93.33%;其次為中成藥所致ADR 14例,占比26.92%,其中脈絡(luò)寧注射液11例,占中成藥發(fā)生ADR例數(shù)的78.57%;神經(jīng)與精神疾病用藥致ADR 7例(13.46%),位居第3位,見表2。

表2 ADR涉及的藥品類別分布

通過對涉及的藥品品種ADR例數(shù)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),ADR例數(shù)≥2例的藥品共7種,其中脈絡(luò)寧注射液11例,占ADR總例數(shù)21.15%,其次為克林霉素磷酸酯注射液3例(5.77%),見表3。

2.4 藥品劑型及給藥途徑 52例ADR涉及注射液22例(42.31%)、凍干粉針劑16例(30.77%)、片劑8例(15.38%)、分散片2例(3.85%)、膠囊2例(3.85%)、緩釋片1例(1.92%)、貼劑1例(1.92%)。

表3 ADR例數(shù)≥2例的藥品分布

52例ADR靜脈滴注給藥36例,占ADR總例數(shù)69.23%,其次為口服給藥13例,占比25.00%,見表4。

表4 ADR涉及藥品的給藥途徑分布

2.5 ADR累及系統(tǒng)或組織及主要臨床表現(xiàn) 52例ADR累及6類系統(tǒng)或組織,合計(jì)94例次臨床癥狀或體征,以皮膚及附屬組織、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)ADR發(fā)生例次最多,其中累及皮膚及附屬組織26例次,占ADR臨床表現(xiàn)的總例次27.66%,其中皮疹14例次,占ADR總例次14.89%;累及呼吸系統(tǒng)21例次,占比22.34%,其中胸悶13例次,占ADR總例次13.83%,見表5。

表5 ADR累及的系統(tǒng)或組織及主要臨床表現(xiàn)分布

3 討 論

3.1 本院ADR總體上報(bào)比例偏低 藥品在患者使用前,雖然經(jīng)過嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn),但由于受研究病例少、研究對象年齡范圍窄,用藥條件控制較嚴(yán),研究時(shí)間的限制,難免對藥品的療效和ADR無法全部知曉,藥品上市后監(jiān)測能彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足,為上市后再評價(jià)提供服務(wù),并促進(jìn)臨床合理用藥,保障公眾健康和社會穩(wěn)定[4]。

本調(diào)查通過對本院2017—2020年ADR進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),本院ADR上報(bào)數(shù)量較少,2017—2020年僅上報(bào)52例,其中2017—2019年3年僅上報(bào)29例。究其原因,醫(yī)務(wù)人員在臨床實(shí)踐中可能對ADR認(rèn)知度偏低,無法準(zhǔn)確判斷與識別ADR,從而導(dǎo)致ADR漏報(bào)。通過對基層醫(yī)院調(diào)研發(fā)現(xiàn),ADR漏報(bào)現(xiàn)象比較嚴(yán)重,可能與醫(yī)院管理水平、醫(yī)院的宣傳教育水平有關(guān)[5]。ADR上報(bào)人員主要為醫(yī)師和藥師,護(hù)士上報(bào)比例較低,僅9.62%。護(hù)士在日常護(hù)理工作中,全程關(guān)注著患者的藥物治療過程,更容易發(fā)現(xiàn)ADR,但可能由于護(hù)士對ADR的知曉率低,導(dǎo)致其無法正確識別ADR。陳孟基等[6]研究表明,文化程度、職稱等因素與ADR認(rèn)知程度高低有關(guān)。因此,需要加強(qiáng)對文化程度及職稱水平較低者的宣傳和培訓(xùn),充分提高其對ADR的知曉及認(rèn)知水平。此外,就ADR報(bào)告類型而言,52例ADR均為一般ADR,其中11例(21.15%)為新的一般的ADR,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR。嚴(yán)重ADR上報(bào)比例是評價(jià)ADR數(shù)據(jù)的重要指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)表明,國內(nèi)嚴(yán)重ADR上報(bào)比例約為56.79%[7],提示本院ADR監(jiān)測工作還有很大的改進(jìn)空間,尤其需要加強(qiáng)對嚴(yán)重ADR的識別,提高嚴(yán)重ADR上報(bào)率。就ADR來源來看,88.46%的ADR來自住院患者,門診上報(bào)占11.54%?；颊咦≡浩陂g可以全程監(jiān)測藥物治療方案的實(shí)施,全面收集ADR相關(guān)信息,ADR信息來源更加真實(shí),對ADR報(bào)表的填寫也更加完整,可在一定程度上提高ADR上報(bào)的質(zhì)量。門診患者中也有很多ADR情況的發(fā)生,門診醫(yī)護(hù)人員對ADR上報(bào)不了解,容易忽視,導(dǎo)致門診很多ADR漏報(bào)甚至不報(bào)。另有研究表明,通過加強(qiáng)對ADR信息化建設(shè),可以完善醫(yī)院對ADR的監(jiān)管,減少ADR的錯(cuò)報(bào)、漏報(bào)情況,提高ADR上報(bào)比例和質(zhì)量[8]。

3.2 患者年齡和性別與ADR發(fā)生的關(guān)系 52例ADR中,女性高于男性,男女比例約為0.62∶1,與既往文獻(xiàn)報(bào)道[9]相似。女性由于生理周期的影響,加上體內(nèi)激素水平的變化,可能導(dǎo)致其對藥品的敏感性高于男性,更容易發(fā)生ADR。本調(diào)查發(fā)現(xiàn),50～69歲是ADR發(fā)生的主要群體,占總例數(shù)的50.00%。這類群體,由于機(jī)體的臟器功能尤其是肝臟代謝及腎臟清除功能生理性減退,對藥物的消除能力下降,從而引發(fā)藥物蓄積出現(xiàn)ADR。

3.3 藥品及給藥途徑與ADR發(fā)生的關(guān)系 本調(diào)查發(fā)現(xiàn),感染性疾病用藥引發(fā)的ADR例數(shù)位居首位,占比28.85%,其中93.33% ADR為抗菌藥物所致。感染性疾病在臨床分布廣泛,大多數(shù)科室涉及抗感染治療,尤其是抗菌藥物在感染性疾病中使用占比較高,藥品使用頻繁,在一定程度增加了ADR的發(fā)生比例。此外,本調(diào)查發(fā)現(xiàn),中成藥所致ADR也占較大比例,占ADR總例數(shù)的26.92%,以脈絡(luò)寧注射液為主,在引發(fā)2例及以上ADR的7種藥品中,脈絡(luò)寧注射液位居首位,占ADR總例數(shù)21.15%。中藥注射液對藥品制備工藝及質(zhì)量有嚴(yán)格要求,然而,中藥制劑提取工藝的不完善,中藥材的來源不同,難以完全清除制劑中大分子雜質(zhì),加之藥品在存儲過程中容易受外界環(huán)境因素的影響,從而產(chǎn)生一些諸如蛋白多肽、鞣酸等過敏性物質(zhì),從而誘發(fā)ADR[10]。研究表明,中藥注射劑在臨床使用過程中存在不合理用藥情況,主要包括溶媒選擇不當(dāng)、適應(yīng)證不適宜、超療程用藥、多組液體間未沖管、用法用量不適宜及超適宜人群等[11]。中藥注射劑的不合理使用也增加了其臨床使用的安全隱患。因此,中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證施治理論,按照中藥注射劑臨床合理使用相關(guān)原則和規(guī)范合理使用。

通過對引發(fā)ADR的藥品劑型及給藥途徑分布來分析,42.31%的ADR來自注射液,69.23%的ADR為靜脈滴注所致。注射液為臨床用藥常用劑型,靜脈滴注也是臨床常用的給藥方式,由于其起效迅速,在急癥及危重癥患者的治療中較常使用。然而,注射液受到制劑的組方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、無菌檢測、藥液配制濃度、滴注速度、儲存環(huán)境等條件的限制,需要嚴(yán)格監(jiān)控注射液的臨床使用。徐美玲等[12]通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),注射液引發(fā)的ADR受患者年齡、用藥時(shí)段、單次用藥劑量、溶劑量不符合藥品說明書要求、聯(lián)合用藥、原患疾病等影響。李娜等[13]通過對203份靜脈滴注的藥品說明書調(diào)查發(fā)現(xiàn),說明書對滴注濃度的標(biāo)注率為44.33%,滴注速度的標(biāo)注率僅為33.99%,大多數(shù)藥品說明書中沒有明確標(biāo)注液體滴注速度及藥液配制濃度,有的描述含糊不清,甚至內(nèi)容前后矛盾。目前,藥品說明書是臨床用藥的主要參考依據(jù),說明書的標(biāo)注不規(guī)范,可能會導(dǎo)致臨床無法正確合理使用藥品,使得臨床安全用藥存在較大隱患。

3.4 ADR累及系統(tǒng)或組織的臨床表現(xiàn) 本調(diào)查涉及的52例ADR,發(fā)生臨床癥狀94例次,其中皮膚及附屬組織損害最為常見,共計(jì)26例次,占比為27.66%,其次為呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn),21例次(22.34%)。皮膚及附屬組織為人體抵御外界侵襲的第一道防御屏障,該組織的病變或損害容易被識別,主要臨床表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、斑丘疹等,嚴(yán)重者可能出現(xiàn)重癥多形性紅斑型藥疹、大皰性表皮壞死松解型藥疹及藥物超敏反應(yīng)綜合征。羅霞等[14]對180例重癥藥疹回顧性分析發(fā)現(xiàn),44.4%的重癥藥疹患者表現(xiàn)為重癥多形性紅斑型藥疹,其次為藥物超敏反應(yīng)綜合征(23.8%),抗生素類、鎮(zhèn)靜抗癲癇藥為主要致敏藥物。因此,臨床在用藥前需要詳細(xì)詢問患者過敏史,了解患者是否為過敏性體質(zhì)及可能過敏原,對于說明書要求需要進(jìn)行皮膚試驗(yàn)的藥品按照操作規(guī)范實(shí)施,在用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù),觀察患者用藥反應(yīng),并做好應(yīng)急預(yù)案,一旦出現(xiàn)可疑反應(yīng),及時(shí)采取措施,減少或避免ADR對患者造成損傷。

本院的52例ADR報(bào)告中,2018-02-15上報(bào)了1例替格瑞洛片致“呼吸困難、胸悶”的一般ADR。替格瑞洛片最常見的ADR有出血、高尿酸血癥和呼吸困難。臨床醫(yī)師一般會關(guān)注替格瑞洛片的出血ADR,呼吸困難常會被醫(yī)師忽視。說明書提示其大多發(fā)生在治療早期,約有30%在7 d內(nèi)消除,且有哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生非嚴(yán)重呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)比氯吡格雷片大,臨床應(yīng)用中需要保持警惕。

綜上所述,本院ADR上報(bào)數(shù)量偏低,尤其是嚴(yán)重ADR的上報(bào),可能與醫(yī)務(wù)人員對ADR預(yù)判不夠有關(guān)。研究表明,基于中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)的全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)的研究,具有藥品數(shù)據(jù)規(guī)整、ADR輔助上報(bào)、主動監(jiān)測、藥物警戒信息查詢、監(jiān)測預(yù)警與統(tǒng)計(jì)分析等功能,簡化了上報(bào)流程,使ADR的監(jiān)管更加規(guī)范[15]。因此,應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員中加大對ADR的宣傳力度,不斷強(qiáng)化對ADR工作的監(jiān)督管理,健全管理制度,增加醫(yī)務(wù)人員對ADR的認(rèn)知度,同時(shí)需要加強(qiáng)醫(yī)院信息化建設(shè),由ADR的被動收集轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃颖O(jiān)測,通過對ADR主動監(jiān)測及預(yù)警監(jiān)測,主動呈報(bào)ADR,提高醫(yī)院ADR上報(bào)數(shù)量及質(zhì)量,提升醫(yī)院ADR監(jiān)測工作的規(guī)范化管理水平,為醫(yī)院的合理用藥提供參考。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。