周琳琳, 王仲杰, 徐 典, 王嘉寧

(1. 江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 蘇州, 215200;2. 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 蘇州, 215200)

早期稽留流產(chǎn)(MA)是指妊娠時(shí)間≤12周的胚胎或胎兒死亡并滯留宮腔內(nèi)未及時(shí)自然排出,是臨床上處理難度較高的一種特殊流產(chǎn)類型[1]?；袅鳟a(chǎn)無典型癥狀,多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的下腹痛和(或)不規(guī)則陰道流血就診時(shí)才被確診。稽留流產(chǎn)在宮腔內(nèi)的長時(shí)間滯留會(huì)誘發(fā)母體凝血功能障礙、宮腔粘連、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥,危害極大。因而一旦確診需盡快清除過期妊娠所致的死胎組織。清宮術(shù)是目前治療稽留流產(chǎn)的有效方式,然而子宮組織具有軟變特征,加之妊娠組織與子宮壁粘連、附著緊密的特性,清宮術(shù)在處理稽留流產(chǎn)時(shí)需多次刮宮,對(duì)子宮內(nèi)膜基底層破壞嚴(yán)重,易誘發(fā)宮腔粘連[2]。大量研究[3-5]指出,宮腔粘連不僅會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)異常,如月經(jīng)量減少、經(jīng)血無法正常排出、痛經(jīng)等,甚至還會(huì)導(dǎo)致不孕,對(duì)女性生殖生理及身心健康構(gòu)成嚴(yán)重影響。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代,模型可利用臨床信息來展示某種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而目前尚無針對(duì)稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)道。本研究分析早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的影響因素,并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,以期為稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究設(shè)計(jì)選取2021年2月—2023年5月在江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院婦產(chǎn)科和蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科確診為稽留流產(chǎn)并進(jìn)行清宮術(shù)的438例患者為研究對(duì)象。按照7∶3的比例,隨機(jī)抽取70%患者(307例)作為建模集,剩余30%(131例)作為測(cè)試集。建模集中的患者根據(jù)術(shù)后1個(gè)月復(fù)查結(jié)果分為宮腔粘連組、非宮腔粘連組,分析2組資料并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型; 隨后引入測(cè)試集驗(yàn)證模型效能。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)彩色超聲檢查確診為稽留流產(chǎn),且無手術(shù)禁忌證者; ② 年齡20～40歲,且妊娠時(shí)間≤12周(根據(jù)患者的未次月經(jīng)推算)者; ③ 首次因稽留流產(chǎn)行清宮術(shù)者; ④ 術(shù)前均簽署知情同意書者; ⑤ 術(shù)前檢測(cè)血液轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)指標(biāo)者; ⑥ 有術(shù)后1個(gè)月經(jīng)陰道超聲復(fù)查結(jié)果者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 先天性生殖器官解剖畸形者; ② 合并自身免疫系統(tǒng)疾病者; ③ 除稽留流產(chǎn)外,合并其他子宮疾病者; ④ 合并急慢性感染者; ⑤ 術(shù)后不按照醫(yī)囑進(jìn)行輔助治療者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集: 登陸醫(yī)院信息系統(tǒng),查閱患者電子病例資料,收集患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕次、產(chǎn)次、既往人工流產(chǎn)次數(shù)(截至本次入院時(shí)患者行人工流產(chǎn)手術(shù)終止妊娠的次數(shù))、既往藥物流產(chǎn)次數(shù)(截至本次入院時(shí)患者既往因各種原因行藥物流產(chǎn)而終止妊娠的次數(shù))、既往宮腔操作次數(shù)(截至本次入院時(shí)患者既往因各種原因而行宮腔手術(shù)操作的次數(shù),如子宮肌瘤剔除、子宮囊腫切除、子宮內(nèi)膜息肉切除等)、盆腔炎疾病史、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后是否發(fā)生感染、血液指標(biāo)[白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、TGF-β1、MMP-9、VEGF]等。

表1 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的單因素分析

1.2.2 宮腔粘連判定: 患者清宮術(shù)后離院時(shí),囑咐患者若連續(xù)出血超過2周需立即回院就診,若無連續(xù)出血癥狀則術(shù)后1個(gè)月來院復(fù)查子宮內(nèi)膜修復(fù)情況。通過陰道超聲檢查患者子宮內(nèi)膜全貌及內(nèi)膜基底線。結(jié)合《宮腔粘連臨床診療中國專家共識(shí)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和子宮內(nèi)膜損傷后的宮腔粘連評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]。宮腔部分粘連: 超聲表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜厚薄不均,粘連處內(nèi)膜菲薄、內(nèi)膜“缺損”基底線不連續(xù); 宮腔廣泛粘連: 超聲表現(xiàn)為內(nèi)膜菲薄呈不均質(zhì)線狀,局部?jī)?nèi)膜線中斷,內(nèi)膜無周期性改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的單因素分析

納入建模集的307例早期稽留流產(chǎn)患者清宮術(shù)后共58例發(fā)生宮腔粘連,發(fā)生率為18.89%(58/307)。其中宮腔部分粘連為46例,宮腔廣泛粘連為12例。單因素分析表明,既往人工流產(chǎn)次數(shù)、既往宮腔操作次數(shù)、清宮術(shù)方式、術(shù)中出血量、TGF-β1、MMP-9與早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連有關(guān)(P<0.05), 見表1。

2.2 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的多因素Logistic回歸分析

以患者術(shù)后是否(0=未發(fā)生宮腔粘連, 1=發(fā)生宮腔粘連)發(fā)生宮腔粘連作為因變量,將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,分類資料賦值[清宮術(shù)方式(0=宮腔鏡直視, 1=超聲引導(dǎo)下)]、計(jì)量資料(既往人工流產(chǎn)次數(shù)、既往宮腔操作次數(shù)、術(shù)中出血量、TGF-β1、MMP-9)錄入。多因素回歸分析表明,既往人工流產(chǎn)次數(shù)多、既往宮腔操作次數(shù)多、清宮術(shù)方式、TGF-β1高表達(dá)、MMP-9低表達(dá)均是早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

以多因素Logistic回歸分析篩選出的5個(gè)影響因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,以圖形表達(dá)的方式呈現(xiàn)每個(gè)因素?cái)?shù)值對(duì)應(yīng)得分,將各個(gè)因素得分相加即為總分,將總分轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)概率,見圖1。

圖1 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.4 早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證

構(gòu)建模型(建模集)的ROC曲線的曲線下面積為0.894(95%CI: 0.817～0.968), 通過最大約登指數(shù)(0.503)計(jì)算的最佳截?cái)嘀禐?.440, 靈敏度為0.890, 特異度為0.848; 引入測(cè)試集數(shù)據(jù)進(jìn)行模型驗(yàn)證,模型預(yù)測(cè)早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線的曲線下面積為0.877(95%CI: 0.784～0.945), 靈敏度為0.875, 特異度為0.802, 證實(shí)該模型有良好的預(yù)測(cè)效能,見圖2。經(jīng)Bootstrap法自1 000次抽樣驗(yàn)證,模型預(yù)測(cè)建模集和測(cè)試集中的早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)概率與實(shí)際發(fā)生情況的Brier指數(shù)分別為0.068、0.165,P>0.05, 表明該模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際值基本一致,見圖3。決策曲線分析顯示,模型在建模集和測(cè)試集閾概率范圍的凈獲益均高于2條極端線。若取構(gòu)建模型(建模集)的截?cái)嘀?.44作為閾概率(44%)來判定是否需采取干預(yù)措施時(shí),此預(yù)測(cè)模型可提供額外的臨床凈收益,見圖4。

A: 建模集; B: 測(cè)試集。圖2 模型預(yù)測(cè)早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

A: 建模集; B: 測(cè)試集。圖3 模型預(yù)測(cè)早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)曲線

A: 建模集; B: 測(cè)試集。圖4 模型預(yù)測(cè)早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)的決策曲線

3 討 論

清宮術(shù)屬于有創(chuàng)宮腔操作,會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層損傷,易引起宮腔或?qū)m頸管部分或完全閉塞,即宮腔粘連[8-9]。研究[10-11]指出,多數(shù)宮腔粘連患者早期無典型癥狀,僅表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)異常,易被忽視。因而在分析早期稽留流產(chǎn)術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的影響因素時(shí),還應(yīng)構(gòu)建個(gè)體化預(yù)測(cè)模型來預(yù)測(cè)患者術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn),這對(duì)臨床采取針對(duì)性預(yù)防措施具有重要意義。

國內(nèi)一項(xiàng)Meta分析[12]表明,人工流產(chǎn)史與宮腔粘連有關(guān),可能與人工流產(chǎn)對(duì)子宮內(nèi)膜基底構(gòu)成不同程度損傷,增加宮腔粘連程度有關(guān)。張明瑋等[13]研究指出,人工流產(chǎn)史是宮腔粘連的危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果相符?？赡苁侨斯ち鳟a(chǎn)操作中對(duì)宮腔反復(fù)刮匙,過度搔刮宮腔,加重了子宮基底和內(nèi)膜損傷。多次人工流產(chǎn)則對(duì)子宮基底或內(nèi)膜造成嚴(yán)重破壞,增大宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)。正常生理狀態(tài)下,每次對(duì)宮腔進(jìn)行有創(chuàng)手術(shù)操作均會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜造成不良影響。研究[14]表明,子宮內(nèi)膜基底層損傷后繼發(fā)宮腔肌壁間粘連主要與宮腔內(nèi)手術(shù)操作有關(guān)。盡管宮腔輕微損傷可通過人體自身的代償機(jī)制和輔助治療幫助下獲得較好預(yù)后,但反復(fù)多次有創(chuàng)手術(shù)操作,會(huì)極大損傷子宮內(nèi)膜基底層,損害子宮內(nèi)膜自我修復(fù)能力,進(jìn)而增大宮腔粘連發(fā)生率。侍繁等[8]研究指出,宮腔操作次數(shù)多是早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的危險(xiǎn)因素,本研究也得出相同結(jié)果。針對(duì)稽留流產(chǎn)的清宮術(shù)操作可在超聲引導(dǎo)和宮腔鏡直視2種方式下完成,且目前以超聲引導(dǎo)下清宮操作較常見[15]。研究[16]指出,超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)操作后出現(xiàn)宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)比宮腔鏡直視下清宮操作要高,與本研究結(jié)果相符,可能是超聲引導(dǎo)下的清宮術(shù)操作對(duì)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)依賴程度高。此外,部分患者稽留流產(chǎn)的妊娠組織處于宮角邊緣,超聲難辨別,易出現(xiàn)殘留組織,增大反復(fù)清宮風(fēng)險(xiǎn)[17], 加重子宮內(nèi)膜損傷,因而術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)高。宮腔鏡方便醫(yī)師準(zhǔn)確掌握妊娠組織情況,能精準(zhǔn)清除妊娠組織,縮短手術(shù)時(shí)間,避免損傷妊娠組織以外的子宮壁,因而子宮內(nèi)膜損傷較輕,術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)低。

稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的確切病理分子學(xué)機(jī)制尚不清楚。研究[18]認(rèn)為,宮腔粘連的發(fā)生與纖維細(xì)胞增生活躍有關(guān),其病理特點(diǎn)可能是子宮內(nèi)膜纖維化。TGF-β1是調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)代謝的關(guān)鍵細(xì)胞因子,在組織損傷后的修復(fù)過程發(fā)揮著積極作用[19]。研究[20]表明, TGF-β1是高表達(dá)與子宮內(nèi)膜的體積縮小以及血流灌注減少有關(guān)。當(dāng)子宮內(nèi)膜血流灌注減少,不利于清宮術(shù)所致的子宮內(nèi)膜損傷自行修復(fù)。邱爽等[21]研究發(fā)現(xiàn),血清TGF-β1高表達(dá)是子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果相符,可能是TGF-β1與其受體1結(jié)合后能夠促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的水解和異常沉積[22], 促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織纖維化及粘連[23]。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的重要成員。研究[24]表明,低表達(dá)的MMP-9會(huì)降低蛋白水解活性,促使細(xì)胞外基質(zhì)降解、沉積,促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化而引發(fā)宮腔粘連,可能是TGF-β1通過抑制MMP-9表達(dá)來降低纖維蛋白的溶解,促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化形成,誘發(fā)了宮腔粘連。另外,子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解間的失衡,也不利于清宮術(shù)所致子宮內(nèi)膜、基底膜損傷的自行修復(fù)與重建,導(dǎo)致術(shù)后易發(fā)宮腔粘連。

預(yù)測(cè)模型可通過臨床信息識(shí)別未來某疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中以列線圖表達(dá)的預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)稽留流產(chǎn)患者孕早期流產(chǎn)[25]、宮腔粘連患者妊娠預(yù)后[26]等均體現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)效能。但目前尚缺乏針對(duì)早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連的列線圖預(yù)測(cè)模型報(bào)道。模型的ROC曲線的曲線下面積高于0.85, 且校準(zhǔn)曲線分析發(fā)現(xiàn)模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際值基本一致,說明該模型有較高的預(yù)測(cè)能力,可能與本研究通過多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)能夠有效提高模型的預(yù)測(cè)效能有關(guān)。本研究決策曲線分析顯示,模型預(yù)測(cè)的凈獲益均高于兩條極端線,表明模型有臨床有效性。列線圖能清晰展現(xiàn)各因素的貢獻(xiàn)率,并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)量化,適合個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

綜上所述,早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連與既往人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)以及清宮術(shù)方式、TGF-β1、MMP-9有關(guān)。以此構(gòu)建預(yù)測(cè)模型能有效評(píng)估早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn),可為醫(yī)務(wù)人員評(píng)估早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連風(fēng)險(xiǎn)和制訂預(yù)防策略提供指導(dǎo)。