黃 丹, 朱 悅, 崔樹娜, 2

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225000; 2. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225009)

子宮內(nèi)膜癌是全球范圍內(nèi)常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%[1]。早期確診并干預(yù)治療,對改善子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)表達(dá)水平在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤以及妊娠期和月經(jīng)期婦科良性疾病患者中均有升高[2], 故其并非婦科惡性腫瘤分級的有效評估指標(biāo)。糖類抗原199(CA199)屬于低聚糖腫瘤相關(guān)抗原,與細(xì)胞有絲分裂有關(guān),在其他惡性腫瘤中的表達(dá)水平也較高[3], 因此也不能獨(dú)立預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后情況。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)可以早期預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后[4-5], 且NLR已被證實(shí)與子宮內(nèi)膜癌[6]、卵巢癌[7]、子宮頸癌[8]、肝癌[9]、食道癌[10]和結(jié)直腸癌[11]等疾病的預(yù)后有關(guān)。本研究探討炎癥生物標(biāo)記物NLR、PLR和腫瘤標(biāo)志物CA125、CA199對子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2018年6月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院接受子宮內(nèi)膜癌手術(shù)的患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)病理學(xué)診斷為子宮內(nèi)膜癌者; ② 手術(shù)治療前未接受任何輔助治療者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 病歷中缺失相關(guān)臨床數(shù)據(jù)者; ②失訪者; ③ 患有血液系統(tǒng)疾病或其他腫瘤者; ④ 患有持續(xù)性炎性疾病或急性感染者。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集

① 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料: 包括年齡、身高、體質(zhì)量、是否絕經(jīng)(絕經(jīng)年齡); ② 臨床指標(biāo): 包括手術(shù)方法、病理分期、腫瘤分級、CA125水平、CA199水平、淋巴轉(zhuǎn)移情況及合并疾病等; ③ 血液炎癥反應(yīng)標(biāo)志物: 包括術(shù)前血清白蛋白水平,手術(shù)前后NLR、PLR水平; ④隨訪指標(biāo): 包括婦科檢查結(jié)果,血清CA125、CA199水平,經(jīng)陰道超聲檢查、胸部X線攝影和磁共振成像檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用[M(P25,P75)]對計(jì)量資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述,采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對不同臨床變量進(jìn)行單因素和多因素生存分析,采用χ2檢驗(yàn)分析炎癥反應(yīng)指標(biāo)與臨床病理學(xué)變量之間的關(guān)系,采用Kaplan-Meier分析比較術(shù)前和術(shù)后NLR水平不同患者的總生存率。采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R包進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和圍術(shù)期指標(biāo)

本研究共檢索185例患者的數(shù)據(jù),排除54例患者(數(shù)據(jù)不完整者,血液疾病或其他腫瘤患者,持續(xù)性炎癥疾病或急性感染患者)后,最終納入131例患者。

131例患者年齡36～90歲,平均(56.32±8.77)歲; 隨訪時(shí)間20～60個(gè)月,平均40個(gè)月; 手術(shù)年齡≤56歲者70例, >56歲者61例; 體質(zhì)量指數(shù)<24 kg/m2者60例, 24～28 kg/m2者42例,>28 kg/m2者29例; 絕經(jīng)93例,高血壓44例,糖尿病19例,淋巴轉(zhuǎn)移4例,血行轉(zhuǎn)移4例,術(shù)后化療13例,術(shù)后放療51例,行淋巴結(jié)清掃術(shù)72例; 子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分型Ⅰ型127例, Ⅱ型4例; 腫瘤分級為G1級10例、G2級105例、G3級16例; 國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期為Ⅰ期117例、Ⅱ期12例、Ⅲ期2例; 手術(shù)方式為開腹手術(shù)33例、腹腔鏡手術(shù)94例、開腹與腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)4例; CA125≤16.11 U/mL 48例, >16.11 U/mL 83例; CA199≤23.62 U/mL 96例, >23.62 U/mL 35例; 術(shù)前白蛋白≤42 g/L 29例, >42 g/L 102例; 術(shù)前PLR≤128.0者58例, >128.0者73例; 術(shù)后PLR≤137.7者56例, >137.7者75例; 術(shù)前NLR≤3.58者94例, >3.58者37例; 術(shù)后NLR≤3.14者53例, >3.14者78例。隨訪結(jié)束時(shí), 8例患者死亡, 123例患者存活(其中10例患者無病生存)。

2.2 受試者工作特征(ROC)曲線分析

無病生存期的ROC曲線分析顯示,術(shù)前NLR截?cái)嘀禐?.58, 曲線下面積(AUC)為0.805, 術(shù)后NLR截?cái)嘀禐?.14,AUC為0.592。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平對連續(xù)臨床變量和非生物分類變量進(jìn)行評分,根據(jù)AUC分析的最佳臨界值,對血液炎癥指標(biāo)進(jìn)行二值化。

2.3 單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示, FIGO分期、CA199水平、術(shù)前NLR水平均分別與總生存期、無病生存期顯著相關(guān)(P<0.05), 術(shù)后放療、術(shù)后NLR水平僅與無病生存期顯著相關(guān)(P<0.05), 腫瘤分級、組織學(xué)分型、淋巴轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、術(shù)后化療等因素均與總生存期、無病生存期無相關(guān)性(P>0.05), 見表1。多因素分析結(jié)果顯示,術(shù)后放療、CA199水平與總生存期顯著相關(guān)(P<0.05), 術(shù)前NLR水平、術(shù)后NLR水平均分別與總生存期、無病生存期顯著相關(guān)(P<0.05), 見表2。

表1 131例患者生存情況的單因素分析

表2 131例患者生存情況的多因素分析

分析不同NLR水平與患者臨床特征的相關(guān)性發(fā)現(xiàn), CA199水平、術(shù)前PLR、術(shù)后PLR均與術(shù)前NLR顯著相關(guān)(P<0.05), 但僅術(shù)后PLR與術(shù)后NLR顯著相關(guān)(P<0.05), 見表3。

將術(shù)前NLR表達(dá)水平根據(jù)臨界值(3.58)分為高水平組和低水平組,將術(shù)后NLR表達(dá)水平根據(jù)臨界值(3.14)分為高水平組和低水平組,分別進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析并繪制生存曲線。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示,高水平的術(shù)前NLR(χ2=16.871,P<0.001)和高水平的術(shù)后NLR(χ2=3.966,P=0.046)均與較低的總生存率顯著相關(guān),但與無病生存期無顯著相關(guān)性,見圖1。

A: 術(shù)前NLR; B: 術(shù)后NLR。圖1 不同NLR水平患者的生存曲線

2.4 相關(guān)性分析

通過R包中“char. Correlation”函數(shù)實(shí)現(xiàn)連續(xù)臨床參數(shù)(共11個(gè)參數(shù))之間成對相關(guān)性的可視化,并采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)作為默認(rèn)值,變量之間無顯著線性相關(guān)性。術(shù)前NLR與總生存期顯著相關(guān), CA125與CA199顯著相關(guān),術(shù)后NLR與術(shù)后PLR顯著相關(guān),術(shù)前PLR與術(shù)后PLR顯著相關(guān),見圖2。

右上方面板中的單元格顯示任意2個(gè)參數(shù)的相關(guān)系數(shù)值(???P<0.001, ??P<0.01, ?P<0.05, ·P<0.10); 左下方面板中的單元格是任意2個(gè)參數(shù)的雙變量散點(diǎn)圖,并帶有擬合線; 對角線是擬合線的各參數(shù)分布的直方圖。圖2 各臨床參數(shù)相關(guān)性分析的可視化圖

3 討 論

NLR作為全身炎癥反應(yīng)指標(biāo),其可用于評估和監(jiān)測促腫瘤與抗腫瘤免疫之間的動(dòng)態(tài)平衡。持續(xù)監(jiān)測治療前后外周血中NLR水平不僅可以反映機(jī)體免疫力變化,還可以反映腫瘤浸潤程度以及惡性腫瘤預(yù)后。ROC曲線顯示,術(shù)前NLR的AUC優(yōu)于其他血液參數(shù),故術(shù)前NLR是預(yù)測子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者預(yù)后的潛在標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,術(shù)前NLR和術(shù)后NLR是子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的獨(dú)立預(yù)后因素,與既往研究[12]結(jié)論一致。NLR較高的患者淋巴結(jié)受累率較高, FIGO分期較高, PLR較高。TAKAHASHI R等[13]報(bào)道,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與子宮內(nèi)膜癌患者臨床分期晚、宮頸受累、淋巴管生成和輔助治療增加有關(guān)。研究[14]報(bào)道, NLR、平均血小板體積和血小板分布寬度對子宮內(nèi)膜癌前病變和子宮內(nèi)膜癌具有預(yù)測價(jià)值。一項(xiàng)研究[15]對639例先前接受過治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn),早期或晚期癌癥患者的NLR、PLR升高與預(yù)后不良相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn), NLR升高與子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)和低生存率有關(guān),這可能是由浸潤性腫瘤細(xì)胞與宿主炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系引起的[16]。在上皮性卵巢癌中,中性粒細(xì)胞募集已被證明是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與基底膜分離而直接抗腫瘤的[17]。非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤和腎透明細(xì)胞癌中可觀察到更高水平的中性粒細(xì)胞,中性粒細(xì)胞通過多種途徑促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,包括基質(zhì)重塑、促進(jìn)細(xì)胞增殖、控制腫瘤細(xì)胞黏附、刺激血管生成和抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性[18]。此外,其他幾種抗腫瘤途徑可通過抑制中性粒細(xì)胞的募集而靶向中性粒細(xì)胞,將其轉(zhuǎn)化為抗腫瘤表型[19]。腫瘤壞死因子-α和γ干擾素可同時(shí)誘導(dǎo)致癌性中性粒細(xì)胞的抗腫瘤表型并激活自然殺傷(NK)細(xì)胞[20]。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是抵抗腫瘤活性的主要效應(yīng)T細(xì)胞, CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生介導(dǎo)腫瘤消除并促進(jìn)CD8+T細(xì)胞分化和擴(kuò)增的細(xì)胞因子,隨后CD8+T細(xì)胞通過直接的細(xì)胞毒性去除腫瘤細(xì)胞[21]。T細(xì)胞的抗腫瘤活性已通過針對T細(xì)胞檢查點(diǎn)(例如PD-1和遺傳性T細(xì)胞修飾)的多克隆抗體的臨床應(yīng)用得到證明[22]。盡管B細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中起著雙重作用,但有研究[23]發(fā)現(xiàn),侵襲性B細(xì)胞與多種類型腫瘤的良好臨床預(yù)后相關(guān)。NK細(xì)胞表現(xiàn)出抗腫瘤作用,可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和γ干擾素的分泌抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成而發(fā)揮重要的保護(hù)作用[24]。總之,升高的NLR可以通過多種方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后。

本研究中, CA125、CA199水平與患者不良預(yù)后無顯著相關(guān)性。CA125對婦科惡性腫瘤的臨床分期、腫瘤侵襲和腫瘤分級具有重要意義,但其水平升高也可見于不同程度婦科良性疾病(如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤)患者和妊娠期、月經(jīng)期女性等[2], 故特異性較低,不建議單獨(dú)用于腫瘤的早期診斷和篩查。CA199在子宮內(nèi)膜癌患者中的表達(dá)水平明顯較高,但其診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性較低,具有一定假陽性可能,需與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用。本研究還發(fā)現(xiàn),患者較高的生存率與早期手術(shù)切除后接受常規(guī)放療顯著相關(guān),與既往研究[25]結(jié)論相符。本研究尚存在一些局限性: ① 本研究為單中心回顧性研究,所得結(jié)果可能無法代表所有子宮內(nèi)膜癌手術(shù)患者; ② NLR、PLR可能受多種混雜因素影響,但在本研究中未得到控制; ③ 本研究樣本量相對較少,且僅對患者進(jìn)行短期隨訪,未來還應(yīng)開展大樣本量研究并延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步評估患者的長期生存率。

綜上所述, NLR是一種基于全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的簡便、經(jīng)濟(jì)且獨(dú)立的炎癥反應(yīng)指標(biāo),術(shù)前高NLR和術(shù)后高NLR均與子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者較低的總生存率顯著相關(guān),或可用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的預(yù)后。