吳茜　鄔秋蓉　彭元洪

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎；獲得性血友病A；醫(yī)案；文獻復習

獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）屬于出血性疾病，是由于體內產生抑制凝血因子Ⅷ的特異性抗體，導致其活性降低而引起出血，通常繼發(fā)于自身免疫性疾病、惡性腫瘤、某些藥物的使用以及妊娠等。本病較罕見，且預后不佳，最常見的臨床表現(xiàn)為自發(fā)性出血，實驗室檢查通常表現(xiàn)為凝血功能異常，即活化部分凝血活酶時間（APTT）顯著延長，而凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）正常。本例類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）繼發(fā)AHA患者，經積極控制基礎疾病，根除凝血因子Ⅷ抑制物等診療措施后癥狀改善。當自身免疫性疾病患者出現(xiàn)不明原因的出血、凝血功能異常時，應考慮AHA可能，以達到早期診斷和治療的目的。

1 病例資料

患者，男，53歲，2021年2月23日就診。以多關節(jié)腫痛8年，四肢腫脹、瘀斑3 d余為主訴?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)多關節(jié)腫痛，活動受限，余無特殊，多次于南充市某醫(yī)院及川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診，診斷為RA，予以醋酸潑尼松（每次10 mg，每日1次）、柳氮磺吡啶（每次1 g，每日2次）、正清風痛寧（每次120 mg，每日3次）及雙氯芬酸（每次25 mg，每日3次）控制病情。后患者不定期門診復診，漸出現(xiàn)多關節(jié)腫痛，伴麻木、活動受限。1周前，患者出現(xiàn)1個口腔潰瘍，破潰后少量出血1 d。3 d前，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙膝關節(jié)、雙踝關節(jié)腫痛，雙膝關節(jié)遠端皮膚大片瘀斑，右上臂小片瘀斑，遂來門診就診。完善類風濕抗體譜檢查提示：類風濕因子IgM 1160.00 IU·mL-1，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 > 400.00 RU·mL-1，類風濕因子IgA 389.23 U·mL-1，類風濕因子IgG 7.44 U·mL-1。

凝血相關指標示：TT 16.00 s，血漿D-二聚體2.57 μg·mL-1，APTT 97.40 s。白細胞13.27×109·L-1，中性粒細胞百分比84.50%，紅細胞3.89×1012·L-1，血紅蛋白120 g·L-1，紅細胞沉降率58 mm·h-1，全血超敏C反應蛋白13.66 mg·L-1。門診以“皮膚瘀斑待診、類風濕關節(jié)炎”收治入院。入院查體：生命體征平穩(wěn)，口腔可見1個約1 cm×1 cm潰瘍，雙腕關節(jié)及遠端皮膚大片瘀斑，右上臂小片瘀斑，雙膝關節(jié)遠端皮膚大片瘀斑，雙腕關節(jié)、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、雙膝關節(jié)、雙踝關節(jié)腫脹、壓痛，活動受限，雙膝骨擦感，浮髕試驗、“4”字試驗均陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫，余無特殊。

入院后完善APTT糾正試驗、凝血因子以及凝血因子抗體檢測，結果提示，APTT糾正試驗未糾正、凝血因子Ⅷ活性明顯降低，抗凝血因子Ⅷ抗體滴度升高。關節(jié)超聲提示：左側肩關節(jié)腔積液伴滑膜增厚，血流Ⅰ級；雙側肘關節(jié)積液伴滑膜增厚，血流0級。考慮為自發(fā)性關節(jié)腔內出血。

詳細詢問病史，患者無相關家族史，既往無自發(fā)性出血病史，入院完善腫瘤標志物篩查、胸部CT和淺表淋巴結超聲等未見腫瘤征象，且既往無抗凝藥物使用史，無農藥及毒物接觸史，故排除原發(fā)性血友病及腫瘤所致凝血功能障礙，考慮診斷為AHA；請血液內科?？茣\后，考慮患者產生自身抗體包裹Ⅷ，故積極治療原發(fā)病，予以甲潑尼龍（每次40 mg，每日1次，使用11 d）聯(lián)合來氟米特（每次10 mg，每日2次，使用11 d）、羥氯喹（每次200 mg，每日2次，使用至出院后1個月，隨訪結束后囑患者門診評估病情后調整用藥）、環(huán)孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1個月，隨訪結束后囑患者門診評估病情后調整用藥）治療。治療后復查凝血指標結果提示部分APTT 95.10 s，考慮患者APTT仍明顯延長，且反復出現(xiàn)關節(jié)腔內出血，評估病情后使用甲潑尼龍（每次60 mg，每日1次，使用14 d，后逐漸減量）聯(lián)合環(huán)孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1個月，隨訪結束后囑患者門診評估病情后調整用藥）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（每次0.6 g，每2周1次）。使用上述方案后患者無新發(fā)瘀點瘀斑出現(xiàn)，且原有瘀斑較前明顯消退。后患者出現(xiàn)左上臂皮膚大片瘀斑，且再次出現(xiàn)自發(fā)性關節(jié)腔內出血，復查凝血指標及類風濕抗體譜提示APTT 92.30 s，血漿抗凝血活酶Ⅲ活性測定161.20%，類風濕因子IgM?208.00 IU·mL-1，考慮疾病仍活躍。使用上述治療方案后病情控制不佳，與患者家屬溝通后，調整治療方案為醋酸潑尼龍（每次60 mg，每日1次，使用14 d，后逐漸減量）聯(lián)合環(huán)孢素（每次100 mg，每日2次，使用至出院后1個月，隨訪結束后囑患者門診評估病情后調整用藥）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（每次0.6 g，每2周1次）聯(lián)合利妥昔單抗（每次100 mg，每周1次），使用上述治療方案1周后患者關節(jié)癥狀較前緩解明顯，2周后雙上肢皮膚瘀斑基本消失，雙下肢皮下出血較前明顯吸收。后患者規(guī)律返院輸注利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺，隨訪至出院后1個月患者關節(jié)癥狀明顯好轉，瘀斑較前基本吸收。

2 討 論

AHA是一種罕見的出血性自身免疫性疾病，其特征是存在針對第Ⅷ凝血因子的自身抗體［1］，本病發(fā)病率極低，約為每年1/1 000 000［2］，高危人群為妊娠、產后、惡性腫瘤、某些藥物反應，以及自身免疫性疾病，如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等［3］。AHA預后不佳，在明確診斷后約5%～15%的患者死亡［4］。AHA的發(fā)病機制可能是在內源性凝血途徑中，當血管受損，內膜下膠原纖維暴露時，可激活Ⅻ為Ⅻa，進而激活Ⅺ為Ⅺa，Ⅺa在Ca2+存在時激活Ⅸa，Ⅸa再與激活的Ⅷa、PF3、Ca2+形成復合物進一步激活X。而HOFFMAN等［5］研究發(fā)現(xiàn)，Ⅸa和凝血因子Ⅷa在血小板表面結合形成的Tenase復合體，可激活凝血因子X，凝血因子X與凝血酶原復合體結合后將凝血酶原轉化為凝血酶（凝血酶Ⅱa），而Ⅷ抑制物則通過抑制Tenase復合體，抑制凝血因子X與凝血因子Va（凝血酶原復合體）結合，進而抑制凝血酶原轉換為凝血酶，導致出血的發(fā)生。AHA的臨床表現(xiàn)為瘀斑、大面積瘀傷、貧血以及嚴重的出血［6］，其中最常見的臨床表現(xiàn)為出血。這種出血可以是自發(fā)的，也可發(fā)生手術或損傷后［7］，并且具有死亡率高，易危及生命的特點［8］。本例患者最初的臨床表現(xiàn)即為全身多處大面積瘀斑，后逐漸出現(xiàn)自發(fā)性關節(jié)腔內出血。

AHA實驗室檢查的特點為APTT顯著延長，而PT、TT正常，且1∶1正常的血漿不能糾正，同時可在血漿中查見抗Ⅷ因子抗體。對于AHA的明確診斷可進行血清抑制物的檢測，若患者血清中凝血因子Ⅷ抑制物 > 0.6 BU·mL-1，F(xiàn)Ⅷ活性 < 50%，則可診斷為AHA［9］。有研究表明，AHA繼發(fā)于自身免疫性疾病的概率為20%，并且有4%～8%的概率與RA相關［10］，可發(fā)生于RA的非活動期［11］。RA等自身免疫病易繼發(fā)AHA的機制并不十分清楚，大部分的研究表明可能與RA患者產生自身抗體包裹Ⅷ因子有關。楊帆等［12］曾在文章中提到血清中出現(xiàn)針對自身組織、器官或細胞的自身抗體被認為是自身免疫疾病的基本發(fā)病機制，而獲得性血友病即為機體出現(xiàn)針對凝血因子的自身抗體，這類自身抗體多數屬于IgG4亞群，通常與FⅧ因子C2、A2或A3區(qū)域結合。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)AHA時被認為是非特異性自身抗體與vWF因子或者血漿FⅧ與vWF復合體結合形成免疫復合體，隨后與相應Fc片段結合而致?。?3］。

AHA的治療原則為積極控制原發(fā)病、控制急性出血及預防可能的出血［14］。積極治療原發(fā)病的目的在于消除自身抗體，可選擇的藥物主要有激素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。有研究表明，利妥昔單抗對AHA和RA均有效［15］。SCHMALZING等［16］臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用利妥昔單抗治療AHA后，臨床緩解時間可達6個月；其機制可能是抑制了分泌抗Ⅷ抗體、類風濕因子以及抗CCP抗體的B淋巴細胞，從而達到治療目的［17］。對于上述藥物的選擇，可根據病情的嚴重程度及自身抗體，即凝血因子Ⅷ抑制物效價決定是單用某種藥物或是幾種藥物的聯(lián)合使用。若抑制物水平較低，可選擇單獨使用利妥昔單抗；但抑制物水平較高時，則需聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗［18］。對于難治性患者，可選擇大劑量靜脈用丙種球蛋白或者血漿置換。本例患者屬于自身免疫疾病繼發(fā)的AHA，2014年［19］、2021年［18］AHA的診斷和治療指南，以及ROSSI等［20］長達10年的單中心研究表明，利妥昔單抗對于AHA的治療是有效的，建議將其作為有潛在自身免疫疾病的一線治療。故本例患者在使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后疾病控制不佳，調整為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗后，成功控制原發(fā)病，癥狀好轉明顯。

AHA治療的另一原則即控制出血，主要有使用旁路藥物或使用升高循壞FⅧ因子水平的藥物2種方法［21］。上述2種治療方法的選擇同樣需要根據抑制物效價來決定，如為低效價（一般 <?5 BU）則使用較高劑量的人FⅦ因子產品，如抑制物效價高則首選旁路藥物［22］?？晒┻x擇的旁路藥物有重組活化人凝血因子Ⅶ和活化凝血酶原復合物［23］。

綜上所述，當RA等自身免疫性疾病患者出現(xiàn)皮下出血征象，或實驗室檢查提示APTT延長，而PT、TT正常時，需警惕獲得性血友病的可能，應及時進行早期篩查以便盡早診斷及治療。目前，對于自身免疫性疾病繼發(fā)的獲得性血友病的治療尚無統(tǒng)一結論，根據文獻復習及對本例患者治療經過的梳理，認為利妥昔單抗治療本病是有效的。利妥昔單抗治療此類疾病的優(yōu)勢在于它對2種疾病都具有確切的療效。但由于本病發(fā)病率低，缺乏臨床資料，故對于其發(fā)病機制及治療方案仍需進一步研究。

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收稿日期：2023-03-09；修回日期：2023-04-26

基金項目：南充市科學技術局2019年市校合作科研專項資金項目（19SXHZ0140）；川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院院級課題項目（2021ZD017）

作者單位：川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川 南充 637000

通信作者：彭元洪 四川省南充市順慶區(qū)茂源南路1號，65843626@qq.com