王 靜,吳 平,張慧瑋,鮑偉奇,魯佳熒,琚紫昭,管一暉,葛璟潔,左傳濤

(復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學/PET中心,上海 200235)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是以運動遲緩、肌肉強直及靜止性震顫為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,與黑質-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化及功能異常密切相關[1-2]。靶向丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)深部腦電刺激(deep brain stimulation, DBS)可影響黑質-紋狀體多巴胺神經(jīng)通路,為當前改善PD患者運動癥狀的有效手段[3-5]。作為非侵入性影像技術,多巴胺轉運蛋白(dopamine transporter, DAT)PET腦顯像可用于觀測腦多巴胺能神經(jīng)元密度及功能,現(xiàn)已廣泛用于評估PD多巴胺神經(jīng)通路異?；顒覽6-8]。本研究采用DAT PET觀察STN-DBS后PD患者運動癥狀改善與黑質紋狀體不同亞區(qū)的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年5月—2022年10月6例于復旦大學附屬華山醫(yī)院接受STN-DBS治療的PD患者,男3例、女3例,年齡56～69歲,平均(61.5±5.09)歲;PD病程5.75～10.75年,中位病程9.25年;均為右側起病;運動癥狀表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)伴跌倒5例、凍結步態(tài)4例、四肢肌張力增高5例、肢體靜止性震顫5例、上肢姿勢性震顫2例。納入標準:①于STN-DBS前及其后7個月接受PD統(tǒng)一評分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson’s disease rating scale part Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)及Hoehn-Yahr(H-Y)分級評估和11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)DAT PET腦顯像;②STN-DBS后運動癥狀改善。排除標準:①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;②腦部外傷、卒中或手術史;③嚴重抑郁、焦慮等精神疾病史。本研究經(jīng)院倫理委員會批準[(2022)臨審第(031)號];檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biograph 64 HD PET/CT掃描儀行顱腦掃描。參考文獻[9]方法制備放射化學純度>95%的11C-CFT。經(jīng)靜脈注射370 MBq11C-CFT后,囑患者于安靜、避光環(huán)境中休息60 min后仰臥于掃描床;先行頭顱CT掃描,管電壓120 kV,管電流300 mA,層厚3.0～5.0 mm,掃描時間18～30 s;再以三維模式采集PET圖像,采集時間15～20 min;對PET圖像進行衰減校正及迭代重建,獲得軸位、冠狀位及矢狀位PET/CT圖像。

1.3 圖像處理 于MATLAB R18a(Mathworks)平臺采用SPM12(Wellcome認知神經(jīng)研究所)Normalize模塊處理圖像。將PET圖像標準化至11C-CFT PET模板后,以半高寬8 mm×8 mm×8 mm對圖像進行平滑處理,之后軟件自動于雙側尾狀核、殼核前部、殼核后部及黑質勾畫ROI(圖1),獲得各ROI內平均放射性計數(shù)。

1.4 觀察指標 計算運動癥狀改善值:運動癥狀改善值=STN-DBS前UPDRS-Ⅲ評分-STN-DBS后UPDRS-Ⅲ評分。以小腦為參考,計算雙側尾狀核、殼核前部、殼核后部及黑質DAT攝取及DAT攝取改善率:DAT攝取值=(各部位平均放射性計數(shù)/小腦放射性計數(shù))-1;DAT攝取改善率=(STN-DBS后平均放射性計數(shù)-STN-DBS前平均放射性計數(shù))/STN-DBS前平均放射性計數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 27.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料,行配對t檢驗。選擇STN-DBS后7個月DAT攝取顯著高于治療前腦區(qū),采用Spearman相關分析觀察運動癥狀改善值與STN-DBS前DAT攝取及STN-DBS后DAT攝取改善率的相關性:|r|≥0.8為高度相關,0.5≤|r|<0.8為中度相關,0.3≤|r|<0.5為低度相關,0<|r|<0.3為弱相關。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

STN-DBS前與后7個月,PD患者UPDRS-Ⅲ評分及H-Y分級差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05),見表1。

表1 6例PD患者接受STN-DBS前、后UPDRS-Ⅲ評分及H-Y分級比較

STN-DBS后7個月,雙側殼核后部部分區(qū)域及起病側黑質致密部DAT攝取高于、而雙側尾狀核及殼核前部部分區(qū)域DAT攝取低于治療前(P均<0.01),見表2及圖2。

表2 6例PD患者接受STN-DBS前、后黑質紋狀體不同亞區(qū)DAT平均攝取計數(shù)

圖2 STN-DBS前與后7個月DAT攝取存在顯著差異腦區(qū) (色帶代表t值;黃色及紅色代表DAT攝取增加,藍色代表DAT攝取降低)

PD患者STN-DBS前起病對側黑質致密部DAT攝取與治療后運動癥狀改善值呈高度負相關(r=-1.0,P<0.05),見圖3;雙側殼核后部及起病側黑質致密部DAT攝取、雙側殼核后部及雙側黑質致密部DAT攝取改善率與運動癥狀改善值均無明顯相關(P均>0.05)。

圖3 STN-DBS前起病對側黑質致密部DAT攝取與運動癥狀改善值的相關性

3 討論

腦基底節(jié)由紋狀體(殼核與尾狀核)、蒼白球、STN及黑質等構成。黑質多巴胺能神經(jīng)元可經(jīng)黑質-紋狀體通路將多巴胺輸送至紋狀體而參與運動調節(jié)[10]。PD患者黑質-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化,臨床可出現(xiàn)肌肉強直、靜止性震顫及步態(tài)不穩(wěn)等運動癥狀,且隨疾病進展逐漸加重、藥物治療效果逐漸減退[11]。DBS具有微創(chuàng)、安全及可調控等優(yōu)勢,為目前改善PD運動癥狀的主要方法。既往研究[12]結果表明,STN-DBS后PD患者殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、小腦、腦橋及嗅覺區(qū)攝取18F-FDG均增加。本研究針對黑質紋狀體不同亞區(qū)進行觀察,結果顯示,盡管PD患者STN-DBS后雙側殼核后部DAT平均攝取降低,但部分區(qū)域攝取顯著增加,原因可能在于刺激STN使部分區(qū)域多巴胺釋放明顯增加、信號傳遞改善、促進紋狀體功能恢復,進而改善運動癥狀。

STN與多巴胺系統(tǒng)具有重要聯(lián)系,是興奮性谷氨酸傳遞至黑質多巴胺能神經(jīng)元的主要來源核團[10]。動物研究[13]結果顯示,高頻刺激STN可提高黑質致密部神經(jīng)元放電活動、誘導紋狀體外釋放多巴胺。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者經(jīng)STN-DBS干預后,殼核后部部分區(qū)域及起病側黑質致密部DAT攝取顯著高于STN-DBS前,提示STN-黑質通路可直接和/或間接與黑質致密部多巴胺神經(jīng)元相互作用,DBS激活紋狀體及丘腦-黑質系統(tǒng)中的多巴胺神經(jīng)元經(jīng)使其增加釋放、促進黑質功能恢復,在一定程度上改善運動癥狀[13]。本研究并發(fā)現(xiàn)STN-DBS前起病對側黑質致密部DAT攝取與運動改善呈明顯負相關(r=-1.0,P<0.05),或可為STN-DBS前預估療效提供幫助。

LOKKEGAARD等[14]報道,STN-DBS后PD患者存在黑質-紋狀體神經(jīng)元丟失現(xiàn)象, 使N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-(4-123I-碘苯基)降托烷[N-vfluoro-propyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-123I-iodophenyl)nortropane,123I-FP-CIT]與紋狀體的特異性結合率降低10.3%。本組PD患者STN-DBS后雙側尾狀核DAT攝取顯著低于治療前,考慮與PD進展導致尾狀核攝取進行性降低或DBS引發(fā)尾狀核抑制有關[15]。

綜上所述,STN-DBS后PD患者雙側殼核后部部分區(qū)域及起病側黑質致密部DAT攝取增高,且治療前起病對側黑質致密部DAT攝取與STN-DBS后運動癥狀改善值呈高度負相關。但本研究樣本量過小、隨訪時間短,僅為初步觀察,有待擴大樣本量、持續(xù)隨訪后進一步分析。