呂雪艷，陳如悅，潘亞杰，華靜，黃碩，李為哲，曾慶磊*

（1. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院感染病科，河南 鄭州 450052； 2. 河南大學第一附屬醫(yī)院消化科，河南 開封 475000）

慢性乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）感染是全球性公共健康危害［1］，可導致慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B， CHB）、肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的發(fā)生發(fā)展?？共《局委熓歉纳聘喂δ?、延緩疾病進展、降低HBV相關病死率的關鍵。有數(shù)據(jù)［2］表明，未經(jīng)抗病毒治療的代償期乙肝病毒相關肝硬化患者5年內(nèi)失代償發(fā)生率可達15%~20%，而失代償期肝硬化5年生存率僅為14%~35%。因此，國際上多部指南和共識，包括《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下簡稱“指南”）均建議強化對肝硬化患者的抗病毒治療［3-4］。

目前，推薦用于代償期乙肝病毒相關肝硬化的一線抗病毒藥主要有恩替卡韋（entecavir， ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯 （tenofovir disoproxil fumarate， TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate， TAF）［4］。艾米替諾福韋（tenofovir amibufenamide， TMF）作為我國首個抗HBV原研藥，通過在TAF的酰胺化基團上增加一個甲基，提高了TMF的脂溶性［5］，這也就意味著TMF擁有TAF肝細胞高靶向性的同時，還更易在肝細胞中釋放出游離的替諾福韋而發(fā)揮作用。近來，TMF憑借其良好的抗病毒療效及骨腎安全性納入指南，被推薦為CHB患者一線抗病毒治療藥物之一［4］。但目前尚未推薦用于乙肝病毒相關肝硬化患者，且缺乏其真實世界條件下治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的療效及安全性的臨床研究數(shù)據(jù)。因此，本研究旨在探討TMF在真實世界中治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的早期療效及安全性，并與TAF進行比較，為后續(xù)代償期乙肝病毒相關肝硬化患者抗病毒治療藥物的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年4月至2022年9月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院感染病科的初次接受TMF和TAF抗病毒治療的代償期乙肝病毒相關肝硬化患者，共計54例，根據(jù)其抗病毒治療方案，分為TMF組和TAF組，TMF組30例，TAF組24例。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05，表1）。

表1 TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的基線資料［M（P25，P75），］

表1 TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的基線資料［M（P25，P75），］

項目男∕女 （例）年齡 （歲）初治∕經(jīng)治 （例）HBV DNA陽性 ［例（%）］HBV DNA ［M （P25， P75），log10 IU∕mL］丙氨酸氨基轉移酶 （U∕L）ALT>ULN ［n（%）實驗室標準］ALT>ULN ［n（%）AASLD 2018標準］HBeAg陽性 ［n（%）］HBeAg定量 ［M （P25， P75）， log10 PEIU∕mL］乙肝病毒表面抗原定量（log10 IU∕mL）血小板計數(shù) （109∕L）白蛋白 （g∕L）總膽紅素 （μmol∕L）肌酐 （μmol∕L）β2微球蛋白 （mg ∕L）腎小球濾過率 （mL∕min·1.73 m2）總膽固醇 （mmol∕L）三酰甘油 （mmol∕L）高密度脂蛋白 （mmol∕L）低密度脂蛋白 （mmol∕L）肝臟硬度值 （kPa）脾臟厚度 （mm）脾臟直徑 （cm）LSPS評分 （分）TMF組（n=30）26∕4 47.27 ± 10.33 7∕23 11 （36.67）1.28 ［1.28，4.72］64.20 ± 58.52 13 （43.33）17 （56.67）11 （36.67）3.93 ［1.1，11.12］3.03 ± 0.97 130.47 ± 68.68 44.75 ± 4.80 16.70 ［13.80，26.20］68.78 ± 13.24 2.71 ± 0.64 105.72 ± 12.37 4.25 ± 1.07 1.35 ± 0.75 1.22 ± 0.30 2.41 ± 1.00 20.76 ± 8.01 42.51 ± 9.58 13.79 ± 2.74 1.39 ［0.77，2.01］TAF組（n=24）19∕5 46.96 ± 10.43 6∕18 10 （41.67）1.28 ［1.28，4.75］59.21 ± 60.54 10 （41.67）13 （54.17）7 （29.17）5.12 ［0.56，33.13］2.65 ± 0.93 129.83 ± 56.39 42.98 ± 6.22 17.00 ［10.30，34.00］69.10 ± 16.79 2.46 ± 0.47 106.44 ± 15.61 4.11 ± 1.12 1.23 ± 0.58 1.20 ± 0.38 2.61 ± 0.91 21.44 ± 11.76 41.12 ± 8.63 13.18 ± 1.79 2.01 ［1.18，3.43］χ2∕t∕z 0.540-0.109 0.020 0.140-0.515-0.307 0.686 0.034 0.338-0.338 1.459-0.036-1.187-0.261 0.078-1.588 0.189-0.483-0.658-0.177 0.748 0.252-0.550-0.938-0.244 P 0.489 0.914 0.887 0.708 0.606 0.760 0.407 0.854 0.561 0.735 0.151 0.971 0.241 0.794 0.939 0.118 0.851 0.631 0.514 0.860 0.458 0.802 0.585 0.352 0.807

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ① 符合《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》診斷標準［4］的乙肝病毒相關肝硬化患者（既往無消化道出血史、肝性腦病史、腹水等失代償事件）； ② 年齡>18周歲，性別不限；③ 首次接受TAF或TMF抗病毒治療，無論既往是否接受其他抗HBV藥物治療；④ 定期隨訪且療程至少24周。

1.2.2 排除標準 ① 合并人類免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者；② 原發(fā)性肝癌（不包括隨訪過程中新診斷的肝細胞癌）、其他惡性腫瘤、器官移植史；③ 合并自身免疫性肝炎或其他活動性肝??；④ 同時使用免疫調節(jié)劑、細胞毒性藥物或類固醇類激素治療；⑤ 合并其他原發(fā)性或繼發(fā)性骨腎疾病；⑥ 缺失關鍵時間點的實驗室及臨床數(shù)據(jù)。

本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（序列號2023-KY-0301）。

1.3 治療方法

1.3.1 TMF組 25 mg TMF（常州恒邦藥業(yè)有限公司，國藥準字H20210029）25 mg口服，1次∕d。

1.3.2 TAF組 25 mg TAF（Vemlidy； Gilead Sciences， Foster City， CA）25 mg 口服，1次∕d。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要療效判定指標 治療24周時病毒學應答率（HBV DNA<20 IU∕mL）及HBV DNA（log10IU∕mL）水平變化。

1.4.2 次要療效判定指標 治療24周時丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase， ALT）復常率、血清學（HBeAg和HBsAg清除率、HBeAg和HB-sAg血清學轉換率、HBsAg水平變化）、血小板（platelets， PLT）、肝硬度檢測值（liver stiffness measurement， LSM）、LSPS評分（LSPS：LSM×脾臟直徑∕血小板）［6］、失代償發(fā)生率、腎功能和血脂的變化情況等。

1.5 檢測方法

使用Abbott實時定量PCR檢測試劑盒（Abbott Molecular Inc， 德普蘭斯公司， IL）檢測HBV DNA（<20 IU∕mL時被定義為病毒學應答）；使用美國雅培公司生產(chǎn)的Architecti2000化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測血清HBV標志物（血清HBsAg<0.05 IU∕mL被定義為HBsAg轉陰，血清抗-HBs≥10 mIU∕mL被定義為HBsAb陽性；HBeAg<0.18 PEIU∕mL被定義為HBeAg轉陰，血清抗-HBe<1S∕CO被定義為抗-HBe陽性）。ALT、總膽紅素、肌酐和β2微球蛋白正常范圍的上限分別為40 U∕L（基于AASLD 2018標準：男性≤35 U∕L；女性≤25 U∕L）、17.1 mmol∕L、115 mmol∕L、3 mg∕L，血小板計數(shù)正常范圍的下限為10×109∕L。LSM采用肝纖維化無創(chuàng)檢測儀器Fibro Scan?來進行測量，肝纖維化進行分級：LSM≥12.5 kPa（12.5±1.0 kPa）診斷肝硬化（F4）； 9.5 kPa

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。對正態(tài)分布的計量資料以（）表示， 兩組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；對非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示， 兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗或配對Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率計算。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

共54例患者完成24周治療納入分析（30例TMF，24例TAF）?；€時TMF組和TAF組的年齡、HBV DNA、ALT、LSM水平兩組各指標差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 TMF與TAF的療效

2.2.1 病毒標志物相關指標

2.2.1.1 病毒學應答：治療24周時TMF組與TAF組病毒學應答率分別為：100%（11∕11）vs80%（8∕10），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖1A）；TAF組2例患者治療24周時HBV DNA仍未轉陰，HBV DNA水平分別下降7.57 log10IU∕mL、2.55 log10IU∕mL；兩組無患者出現(xiàn)病毒學突破。

圖1 TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者基線及治療24周時病毒學應答率、 ALT復常率、 HBeAg水平、HBsAg水平及其變化

2.2.1.2 HBV DNA水平的變化：TMF組和TAF組治療24周時HBV DNA水平分別為1.28 ［1.28，1.28］vs1.28 ［1.28，1.28］，較各自基線均顯著下降（P值均<0.05），組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2.1.3 HBeAg的變化：治療24周時TMF組和TAF組HBeAg水平分別為3.89 ［1.62，6.79］vs2.63 ［0.52，4.65］log10PEIU∕mL，較各自基線均下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01vs P<0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；TMF組和TAF組的HBeAg血清學轉換率分別為20%（2∕10）vs14.29%（1∕7），差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖1C）。

2.2.1.4 HBsAg的變化： 治療24周時TMF組HBsAg水平低于TAF組［（2.49±1.01）vs（3.04±0.88） log10IU∕mL，P<0.05）］。所有患者均未出現(xiàn)HBsAg血清學轉換及HBsAg陰轉（圖1D）。

2.2.2 肝功能相關指標

2.2.2.1 ALT復常率：治療24周時TMF組與TAF組ALT復常率（基于實驗室標準）分別為84.62%（11∕13）vs90.00%（9∕10）（P>0.05），差異無統(tǒng)計學意義（圖1B）；ALT復常率（基于AASLD 2018標準）分別為：64.71（11∕17）vs53.85（7∕13）（P>0.05），差異無統(tǒng)計學意義（圖1B）。

2.2.2.2 其他肝功能指標：治療24周時TMF組和TAF組ALT、總膽紅素（total bilirubin， TBIL）較各自基線顯著下降，人血清白蛋白（serum albumin， ALB）較各自基線顯著升高，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義，P值分別為（0.004、0.005、<0.001）vs（0.005、0.149、0.003），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P值均>0.05，表2）。

表2 24周時TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的主要和次要療效終點［M（P25，P75），］

表2 24周時TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的主要和次要療效終點［M（P25，P75），］

項目HBV DNA （log10 IU∕mL）乙肝病毒e抗原定量 （log10 PEIU∕mL）乙肝病毒表面抗原定量 （log10 IU∕mL）血小板計數(shù) （109∕L）丙氨酸氨基轉移酶（U∕L）白蛋白 （g∕L）總膽紅素 （ μmol∕L ）肌酐 （ μmol∕L）β2微球蛋白 （mg ∕L）腎小球濾過率（mL∕min·1.73 m2）總膽固醇 （mmol∕L）三酰甘油 （mmol∕L）高密度脂蛋白 （mmol∕L）低密度脂蛋白 （mmol∕L）肝臟硬度 （kPa）脾臟厚度 （mm）脾臟直徑 （cm）LSPS （分）TMF組（n=30）1.28 ［1.28，1.28］3.89 ［1.62，6.79］2.49 ± 1.01 132.27 ± 69.79 29.83 ± 12.26 47.79 ± 4.61 15.35 ［11.20，21.40］71.01 ± 13.94 2.54 ± 0.75 103.89 ± 13.02 4.46 ± 1.12 1.12 ± 0.64 1.32 ± 0.29 2.69 ± 1.10 16.79 ± 5.66 41.77 ± 10.21 13.74 ± 2.52 1.86 ［1.02，3.41］TAF組（n=24）1.28 ［1.28，1.28］2.63 ［0.52，4.65］3.04 ± 0.88 137.75 ± 61.61 27.17 ± 14.73 47.89 ± 8.54 14.10 ［10.25，19.15］67.93 ± 18.35 2.45 ± 0.46 106.39 ± 15.55 4.46 ± 0.91 1.38 ± 0.70 1.22 ± 0.33 2.62 ± 0.65 15.72 ± 7.32 39.29 ± 9.16 13.13 ± 3.46 2.02 ［1.32，3.71］χ2∕t∕z-0.789-0.542 2.121 0.302-0.726 0.052-0.635-0.700-0.489-0.887-0.002 1.396-1.183-0.268-0.605-0.926-0.760-1.027 P 0.430 0.588 0.039 0.764 0.471 0.959 0.525 0.487 0.627 0.379 0.999 0.169 0.242 0.789 0.548 0.359 0.451 0.304

2.2.3 肝硬化相關指標

2.2.3.1 PLT的變化：兩組PLT均較基線呈升高趨勢，組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表2）。

2.2.3.2 LSM的變化：兩組LSM較基線均顯著下降，分別為（16.79±5.66）vs（15.72±7.32） kPa，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001vsP<0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖2A）。

圖2 TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者基線及治療24周時LSM及LSPS評分變化

2.2.3.3 LSPS評分的變化：TMF組和TAF組均呈下降趨勢，TMF組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療24周時為1.86 ［1.02，3.41］，TAF組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療24周時為2.02 ［1.32，3.71］，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05，圖2B）。

2.2.3.4 肝硬化相關并發(fā)癥：治療24周時TMF組和TAF組失代償發(fā)生率分別為33.33%（1∕30）vs0.00%（0∕24），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；TMF組中僅有1例患者出現(xiàn)失代償事件（少量腹水），無患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等其他失代償事件。

2.3 安全性指標

2.3.1 腎功能的變化 TMF組和TAF組血清肌酐、估算的腎小球濾過率、血β2微球蛋白較基線均無顯著改變，治療24周時較各自基線差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3.2 血脂的變化 TMF組治療24周時高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）升高0.10 mmol∕L，低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）升高0.28 mmol∕L（P<0.05，P=0.001），TAF治療24周時總膽固醇（total cholesterol， TC）升高0.35 mmol∕L（P<0.05）；三酰甘油（triglycerides， TG）在TMF組降低0.27 mmol∕L，TAF組升高0.15 mmol∕L，組間差值比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，圖3）。

圖3 TMF組和TAF組代償期乙肝病毒相關肝硬化患者基線及治療24周時血脂的變化趨勢

3 討論

CHB不經(jīng)治療，每年可有2%~10%的患者發(fā)展為肝硬化［2］，而持續(xù)抑制HBV復制被認為是治療乙肝病毒相關肝硬化的關鍵［7］。大量臨床研究［8］顯示，長期有效抑制HBV DNA復制可以延緩、改善甚至逆轉肝纖維化及早期肝硬化，降低失代償事件、HCC發(fā)生率，改善臨床結局，如ETV或TDF治療肝纖維化及乙肝病毒相關肝硬化患者5~6年時，肝纖維化及肝硬化逆轉率可達51%~88%。在抗病毒藥物的選擇方面，目前指南推薦用藥主要有ETV、TDF、TAF［4］，其中TAF療效顯著且安全性良好，但可能會引起血脂異常。TMF因在TAF的酰胺化基團上增加了一個甲基而具有比TAF細胞膜透過速率更快、血漿中穩(wěn)定性更好等特點［5］，能更好地發(fā)揮抗病毒作用，但目前缺乏其真實世界條件下治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的療效及安全性的臨床研究數(shù)據(jù)，故尚未推薦用于乙肝病毒相關肝硬化患者。本研究表明TMF用于代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的療效及安全性與TAF無顯著差異。

近來，已有TAF用于乙肝病毒相關肝硬化患者（代償期或者失代償期）的相關研究，一項前瞻性真實世界研究［9］表明，即使對于難以管理的患有乙肝病毒相關肝硬化（共76例）和嚴重合并癥的老年患者，將TDF轉為TAF仍安全有效，且血脂和體重無顯著增加。此外，王莉琳等［10］的一項關于TAF治療53例（TAF組30例）失代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的研究顯示，治療24周時，TAF組病毒學應答率顯著高于ETV組（38.1% ［8∕21］vs4.8% ［1∕21］）（P<0.05）。TAF組基線ALT異常者24周的ALT復常率為63.6%，高于ETV組（55.6%），肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率均顯著降低（P均<0.001）。然而，TMF用于肝硬化患者的數(shù)據(jù)僅在TMF的Ⅲ期臨床試驗中有所體現(xiàn)（48周及96周隨訪結果）［11-12］。TMF的Ⅲ期臨床試驗中，共納入1 002例CHB患者（TMF組666例），其中包括125例基線時有肝硬化的患者，經(jīng)過24、48、96周的隨訪，顯示出其與TDF相當?shù)目共《警熜В?1］，第96周末達到完全病毒學應答的患者，52%以上HBV DNA滴度低于69 IU∕mL［12］，用于治療CHB患者的48周ALT復常率為72.1%，高于TDF組（64.6%，P>0.05），LSM較基線顯著下降［11-12］。最近Li等［13］的一項單中心、回顧性真實世界研究顯示出TMF優(yōu)于TAF的抗病毒療效，結果顯示CHB患者抗病毒治療24周時TMF完全病毒學應答率高于TAF（92%vs74%，P<0.05）。

然而，尚未見探討TMF在代償期肝硬化患者中抗病毒療效及其與TAF之間差異的報道。本研究進行比較后發(fā)現(xiàn)，TMF和TAF治療初治或經(jīng)治代償期乙肝病毒相關肝硬化患者時仍顯示出強大的抗病毒療效，病毒學應答率為100%（11∕11）vs80%（8∕10），兩組差異無統(tǒng)計學意義，考慮與樣本量少、研究對象均為代償期肝硬化患者、基線HBV DNA水平較低、經(jīng)治患者比例高有關。因此，TMF完全病毒學應答率是否高于TAF，還需大樣本量、長時間隨訪來驗證。此外，在經(jīng)治患者中，有7例患者（5例既往使用ETV，2例既往使用TDF）抗病毒治療48周以上病毒學應答不佳，仍可檢測到HBV DNA且>2 000 IU∕mL，換用TMF后所有患者均呈現(xiàn)病毒學應答，提示ETV、TDF等抗病毒治療應答不佳的代償期乙肝病毒相關肝硬化患者換用TMF繼續(xù)抗病毒治療是可行的，也可能在改善耐藥方面存在優(yōu)勢。其他基線時未檢測到HBV DNA的患者在治療24周后仍保持穩(wěn)定，這也從側面反映了TMF抗病毒療效的穩(wěn)定性，但其長期穩(wěn)定性還需長期隨訪進一步驗證。同時，在本研究中，TMF治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者的ALT復常率（實驗室標準）為84.62%，TAF組為90.00%，兩者療效相仿（P>0.05）。同時，TMF基線較治療24周時ALB升高、TBIL中位數(shù)降低，ALT中位數(shù)顯著降低。上述研究結果提示TMF與TAF治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者均可使其肝功能改善，兩者療效相仿（P>0.05）。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)，TMF在降低HBsAg方面或優(yōu)于TAF。多項研究［14-15］表明，應用核苷類藥物抗病毒治療病毒學應答率高于Peg IFN-α治療，但在HBeAg血清學轉換，尤其是HBsAg陰轉方面，干擾素具有相較于核苷類藥物的絕對優(yōu)勢，核苷類藥物僅起到降低其定量水平的作用。TMF的Ⅲ期臨床試驗中也僅有0.6%的患者實現(xiàn)了HBsAg陰轉［11-12］。雖然本研究中TMF組10例HBeAg陽性患者中有2例患者發(fā)生HBeAg血清學轉換，但考慮與其基線時HBeAg極低水平（0.2 log10PEIU∕mL，0.4 log10PEIU∕mL）密切相關；TAF組僅一例患者（1∕7）發(fā)生HBeAg血清學轉換（基線0.07 log10PEIU∕mL）。對于HBsAg，本研究中也觀察到了上述類似的結果，兩組均無患者發(fā)生HBsAg陰轉。但在HBsAg水平上，本研究中TMF與TAF組均顯著下降（兩組中位數(shù)分別下降284.58 log10IU∕mL、107.35 log10IU∕mL），且TMF組優(yōu)于TAF組（P<0.05），其潛在臨床益處有待進一步研究。不可否認的是，此研究樣本量少、隨訪時間短，該結果仍需進一步驗證。

在肝硬化方面，自從2003年Gastroenterology雜志發(fā)表LAM抗病毒治療可逆轉肝纖維化和肝硬化的臨床研究結果［16］以來，越來越多的證據(jù)表明抗HBV治療可明顯改善肝硬化患者的組織學狀態(tài)［13］，本研究中TMF和TAF組LSM值較各自基線顯著下降。值得注意的是，兩組中分別有20%（6∕30）和29.17%（7∕24）的患者治療24周后LSM<12 kPa，以上結果均表明，TMF治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者可顯著改善肝硬化患者的組織學狀態(tài)，療效與TAF相仿。在血清學預測肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血方面，2010年美國學者首次利用LSPS預測乙型肝炎肝硬化患者的食管靜脈曲張，發(fā)現(xiàn)其可以相對可靠地預測靜脈曲張［17］。后續(xù)多項研究也證明其在預測出血風險方面相對可靠［6］。本研究中兩組LSPS評分在治療24周后較各自基線均顯著下降，這或許提示在TMF和TAF治療24周時，乙肝病毒相關肝硬化患者的食管胃底靜脈曲張程度和破裂出血的風險有所降低。

安全性方面，現(xiàn)有藥物的安全性問題主要集中在腎損傷及血脂異常方面，尤其是乙肝病毒相關肝硬化患者易并發(fā)肝腎綜合征，因此，肝硬化患者在抗病毒藥物的選擇上要求具有更高的腎臟安全性。TAF因其抗病毒療效顯著，骨腎安全性良好而躍居慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療一線藥物。在TMF的Ⅲ期臨床試驗中，TMF也同樣顯示出優(yōu)于TDF的骨腎安全性（抗病毒治療48周時TMF組較TDF組出現(xiàn)估算的腎小球濾過率下降、血肌酐升高的比例低，TDF組出現(xiàn)腎衰的患者比TMF組多8.67%）。對于經(jīng)治人群，估算的腎小球濾過率在TMF組升高，在TAF組降低。這與本研究結果相似，肝硬化患者抗病毒治療24周時，TMF與TAF對腎功能各項指標均無顯著影響。血脂方面，最近，我國學者對TMF與TAF在真實世界治療CHB患者的療效及安全性進行了比較，結果顯示TMF不僅未加重血脂紊亂，反而HDL有所升高。在本研究中，TMF對血脂的影響優(yōu)于TAF，表現(xiàn)在TMF治療24周時TG下降（P<0.05），TC升高但無統(tǒng)計學意義（P>0.05），HDL升高（P<0.05）；TAF對血脂的影響表現(xiàn)在治療24周后TC、TG升高（P<0.05），HDL、LDL均升高但無統(tǒng)計學意義，這與TMF的Ⅲ期臨床試驗結果接近［11-12］。目前核苷（酸）類似物引起脂質代謝異常的原因尚不明確，但在24周的隨訪過程中并未有患者出現(xiàn)心絞痛、冠心病加重等嚴重并發(fā)癥，長期影響尚不明確，有待更長時間隨訪及監(jiān)測，以上結果提示對于乙肝合并心腦血管疾病患者使用TAF或TMF抗病毒治療過程中應注意監(jiān)測血脂甚至聯(lián)合使用降脂藥物。

本研究仍存在一定的局限性，例如隨訪時間短、樣本量小、為單中心的回顧性研究，在診斷及評估患者肝硬化及肝硬化治療前后是否改善時，并未獲取肝組織學證據(jù)。理解抗病毒治療后肝臟的長期獲益情況仍需要更多大規(guī)模、多中心的前瞻性研究，以獲得更多的研究數(shù)據(jù)，為乙肝病毒相關肝硬化患者抗病毒藥物的選擇提供更可靠的依據(jù)。

綜上，TMF和TAF在治療代償期乙肝病毒相關肝硬化患者時，具有快速強效的抗病毒作用，表現(xiàn)為24周較高的病毒學應答率和ALT復常率，總體安全性良好。此外，TMF在降低HBsAg、升高HDL和降低TC時優(yōu)于TAF。