何 力，曾 義，易 蘭，韋亞軍

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院，成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 611730）

近年來抗菌藥物使用廣泛，飲酒后使用抗菌藥物發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的報(bào)道較多。乙醇是藥品中常用的輔料，但含乙醇制劑與抗菌藥物合用時(shí)引起的藥源性雙硫侖反應(yīng)報(bào)道較少，容易被忽略，值得廣大醫(yī)務(wù)人員警惕。本文報(bào)道了1 例藥源性雙硫侖反應(yīng)病例，以期為臨床減少或預(yù)防藥源性雙硫侖反應(yīng)提供參考。

1 病案分析

患者58 歲，男性，因所乘坐的汽車與另外一輛汽車發(fā)生碰撞受傷入院。入院檢查發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)篩竇慢性炎變；雙側(cè)下肢靜脈血流淤滯，雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處斑塊形成，雙側(cè)頸總動(dòng)脈中內(nèi)膜不均勻性增厚，頸椎顯著退行性變，頸3/4 椎間盤向后突出，頸4.7 棘突骨挫傷水腫，周圍軟組織少許水腫；雙肺氣腫征，雙肺散在慢性感染及陳舊病灶，右肺上葉部分支氣管輕度擴(kuò)張；主動(dòng)脈壁鈣化；左側(cè)第10 肋骨腋段骨折，左側(cè)第3 肋骨前段可見骨皮質(zhì)扭曲。入院檢驗(yàn)：白細(xì)胞：12.86×109/L，紅細(xì)胞：4.77×1012/L，血紅蛋白：141.0 g/L，血小板：196.0×109/L。血?dú)馍痹\分析標(biāo)本：動(dòng)脈血pH：7.387，二氧化碳分壓：42.40 mmHg，氧分壓：127.10 mmHg，氧飽和度：97.90%，氧合血紅蛋白：96.2%，肌酐：49.00 μmol/L，甘油三酯：2.78 mmol/L，低密度膽固醇：3.38 mmol/L，總膽固醇：5.60 mmol/L，葡萄糖（隨機(jī)）：17.29 mmol/L。血漿D.二聚體：3.65 μg/mL（FEU），纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物：6.50 μg/mL。入院診斷：（1）頸脊髓損傷伴不全四肢癱；（2）急性頸5/6 椎間盤突出伴椎管狹窄；（3）創(chuàng)傷性腦損傷；（4）篩板塌陷；（5）左眉弓皮膚裂；（6）左眼挫傷；（7）2 型糖尿病。治療經(jīng)過：入院后在重癥監(jiān)護(hù)室予臥床休息、吸氧、心電監(jiān)測、血氧飽和度監(jiān)測、血糖監(jiān)測，眉弓皮膚裂傷予清創(chuàng)縫合等處理。治療上，予法莫替丁（20 mg tid）抑酸護(hù)胃，復(fù)方氯化鈉注射液500 mL 補(bǔ)液以維持水電解質(zhì)平衡，破傷風(fēng)抗毒素，預(yù)防破傷風(fēng)感染，丙泊酚鎮(zhèn)靜，舒芬太尼鎮(zhèn)痛，甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)，甘露醇脫水減輕水腫等處理。患者病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入脊椎外科行經(jīng)前路C5.C6椎間盤摘除+ 零切跡頸椎融合器植入+ 植骨融合+ 椎管減壓、神經(jīng)根松解術(shù)。手術(shù)過程順利，患者術(shù)后佩戴頸托，頸部輔料清潔干燥固定，無滲血滲液。查體顯示生命體征平穩(wěn)，神志清楚，術(shù)后第2 d 能下地活動(dòng)。圍術(shù)期使用頭孢呋辛鈉預(yù)防感染，1.5 g，bid，因術(shù)后出現(xiàn)咳嗽等癥狀，故加用復(fù)方甘草口服溶液對癥治療，5 mL，tid。患者服用該藥15 min 后，出現(xiàn)心悸、呼吸急促，查體顯示生命體征平穩(wěn)。住院醫(yī)師咨詢臨床藥師后考慮雙硫侖反應(yīng)，予心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)氧氣吸入并檢測血氧濃度，檢測結(jié)果無異常，2 h 后上述癥狀逐漸消失。

2 討論

2.1 反應(yīng)機(jī)制

雙硫侖反應(yīng)也被稱為戒酒反應(yīng)，主要表現(xiàn)為呼吸困難、惡心嘔吐和頭痛心悸等。該反應(yīng)是由于雙硫侖具有抑制乙醛脫氫酶的作用，引起乙醛代謝受阻而導(dǎo)致。雙硫侖（DSF）是秋蘭姆的一種衍生物，其化學(xué)名稱為四乙基硫代過氧化二碳酸二酰胺，在臨床上主要用于治療酒精中毒和戒酒[1]。人體攝入乙醇后，主要代謝部位為肝臟，乙醛是其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過一系列的催化反應(yīng)最終代謝為二氧化碳和水[2]。雙硫侖含有獨(dú)特的MTT 化學(xué)結(jié)構(gòu)（1.甲基.5.巰基.1,2,3,4.四氮唑），主要對乙醛脫氫酶的活性中心進(jìn)行競爭性抑制，將乙醛的氧化還原過程阻斷，致使乙醛濃度在體內(nèi)迅速升高，血中濃度增至抑制前的10 倍[3]，影響血管通透性和伸縮功能，刺激交感神經(jīng)興奮[4]，增加心率和心肌耗氧量，減少冠狀動(dòng)脈血流量，從而導(dǎo)致心電圖T 波倒置、ST 段下降、心肌酶變化和心律失常[5]。此外，MTT 還可通過抑制多巴胺β.羥化酶，降低多巴胺的代謝速度，使腦內(nèi)多巴胺濃度升高。上述作用最終導(dǎo)致血管通透性增加，毛細(xì)血管擴(kuò)張，血漿外滲，反射性引起交感神經(jīng)興奮，促使神經(jīng)末梢釋放大量的5.羥色胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而產(chǎn)生一系列特征性的雙硫侖反應(yīng)[6]。已有論文[7]證實(shí)乙醛可引起癌變，其化學(xué)特性會(huì)促使細(xì)胞DNA 發(fā)生改變，導(dǎo)致染色體的重排和基因突變。

2.2 反應(yīng)時(shí)間

從發(fā)生時(shí)間上看，李靜等[8]研究發(fā)現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生時(shí)間主要集中在用藥后5 min 至2 h 內(nèi)，且與給藥途徑關(guān)系密切，口服給藥發(fā)生較慢，靜脈滴注最快，最快發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)者不到5 min，最晚可在給藥24 h 后出現(xiàn)。本例患者服用的復(fù)方甘草口服溶液的有效成分中含有復(fù)方樟腦酊，其在制備過程中需要用到一定量的乙醇。復(fù)方甘草口服溶液中的另一有效成分甘草流浸膏也含有20%～25%的乙醇。頭孢呋辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)中雖不含有MTT 側(cè)鏈，但也有頭孢呋辛與乙醇制劑聯(lián)用導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道[9.12]。目前，該發(fā)生機(jī)制尚不明確，推測其在體內(nèi)經(jīng)過代謝后生成與1.甲基.5.巰基.1,2,3,4.四氮唑基團(tuán)類似的產(chǎn)物，如頭孢曲松化學(xué)結(jié)構(gòu)中的甲硫三嗪側(cè)鏈能導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)。在治療過程中，患者同期使用的藥物還有尼美舒利顆粒、甲鈷胺片和復(fù)方感冒靈片，以上藥物中均不含乙醇，但從患者服藥15 min 后出現(xiàn)心悸、呼吸急促等表現(xiàn)可以看出，其發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的可能性極大。

2.3 相關(guān)藥物

除含有MTT 側(cè)鏈的頭孢菌素類抗生素與含有乙醇的制劑聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)生雙硫侖反應(yīng)外，以下類別的藥物與含有乙醇的制劑聯(lián)用也可引發(fā)雙硫侖反應(yīng)[13.14]。臨床常用的引起雙硫侖反應(yīng)的藥物見表1。還有一部分頭孢菌素類抗生素其化學(xué)結(jié)構(gòu)中雖不具有MTT 側(cè)鏈，但因具有甲硫三嗪側(cè)鏈，因此亦有引發(fā)雙硫侖反應(yīng)的報(bào)道，其原因可能與化學(xué)結(jié)構(gòu)重排為MTT[15]有關(guān)，如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢克肟和頭孢克洛等[16]。臨床上使用含有乙醇的藥物同樣需要注意，王慧等[17]發(fā)現(xiàn)伏立康唑聯(lián)合頭孢哌酮他唑巴坦可引發(fā)雙硫侖反應(yīng)，司繼剛[18]發(fā)現(xiàn)氫化可的松注射液與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)用可引發(fā)雙硫侖反應(yīng)。在抗菌藥物與中成藥聯(lián)用中，章媛等[19]發(fā)現(xiàn)黃連上清膠囊與替硝唑和頭孢克洛聯(lián)合用藥可發(fā)生雙硫侖反應(yīng)。除中成藥外，酒制中藥飲片如酒大黃與抗菌藥物聯(lián)用也有引發(fā)雙硫侖反應(yīng)的報(bào)道[20.21]。臨床常用的含乙醇藥物見表2[4,8,22.23]。

表1 臨床常用的引起雙硫侖反應(yīng)的藥物

表2 臨床常用的含乙醇藥物

需要注意的是，院內(nèi)制劑的使用是國家三級公立醫(yī)院績效考核的重要指標(biāo)，各級醫(yī)院也在加強(qiáng)院內(nèi)制劑的調(diào)劑使用。但在中藥制劑中，乙醇為不少院內(nèi)制劑的重要輔料，在臨床調(diào)劑使用院內(nèi)制劑時(shí)也應(yīng)嚴(yán)格關(guān)注其制劑的處方構(gòu)成，保障患者用藥安全。

2.4 診斷與治療

雙硫侖樣反應(yīng)沒有相應(yīng)的輔助檢查可以確診[24]，診療指南和專家共識(shí)亦是空白，目前在臨床診斷上主要依據(jù)患者的癥狀體征和病史描述。參考有關(guān)文獻(xiàn)[2]，在排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心腦血管意外、急性酒精中毒和5.羥色胺綜合征等疾病后，可通過以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：（1）患者有確定的相關(guān)藥物使用史；（2）用藥后7 d 內(nèi)飲酒或服用含醇制劑；（3）雙硫侖相關(guān)癥狀如頭暈、胸痛、氣緊休克、心肌缺血等出現(xiàn)在用藥后5 min 至1 h 內(nèi)；（4）經(jīng)對癥治療迅速好轉(zhuǎn)。在治療上，目前雙硫侖反應(yīng)無特效藥物，臨床對癥治療包括補(bǔ)液、靜脈滴注有利于乙醇氧化代謝的藥物，如維生素C 和維生素B6等[25]，同時(shí)加強(qiáng)吸氧等對癥處理，患者相關(guān)癥狀一般能在1 ～3 h 內(nèi)好轉(zhuǎn)。張寶珠等[26]研究發(fā)現(xiàn)納洛酮聯(lián)合醒腦靜能縮短雙硫侖反應(yīng)的治療時(shí)間，彭超[27]也報(bào)道生脈注射液和地塞米松聯(lián)合使用治療雙硫侖反應(yīng)效果顯著。

3 小結(jié)

綜上所述，醫(yī)務(wù)人員在使用易引起雙硫侖反應(yīng)的藥物前應(yīng)提高警惕。由于乙醛脫氫酶受抑制后，需要5 d 左右才能恢復(fù)，肝功能異常者恢復(fù)的時(shí)間更長，故在用藥期間及治療完成后至少7 d[12]內(nèi)應(yīng)盡量避免使用上述含乙醇的藥物，或使用酒精擦浴降溫。醫(yī)務(wù)人員還應(yīng)提高對藥源性雙硫侖反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，臨床藥師也應(yīng)加強(qiáng)對重點(diǎn)患者的用藥監(jiān)護(hù)和教育，降低藥源性雙硫侖反應(yīng)的發(fā)生率，保障患者用藥安全有效。