周麗靜 戴東曉 石亞紅

石家莊市第二醫(yī)院口腔科，河北石家莊 050000

復(fù)發(fā)性單純皰疹主要為單純皰疹病毒（herpesvirus，HSV）-Ⅰ型感染所致，多發(fā)于口角和唇附近，極易在同一部位或鄰近部位反復(fù)發(fā)作，糜爛期不適更明顯，且創(chuàng)面愈合時(shí)間較長，嚴(yán)重影響患者面容美觀及生活質(zhì)量[1-4]。激光治療具有安全、便利、無痛、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，可有效清除局部炎癥細(xì)胞，在唇皰疹治療中應(yīng)用廣泛，但是單純激光治療不能滿足臨床需要，常需聯(lián)合其他療法。研究表明，激光聯(lián)合阿昔洛韋治療唇皰疹有良好的臨床效果[5]。重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子（recombinant human basic fibroblast growth factor，rh-bFGF）是一種廣泛存在于機(jī)體內(nèi)的生長因子，具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合、修復(fù)創(chuàng)面等作用，治療復(fù)發(fā)性唇皰疹有較好的效果[6-7]，本研究評價(jià)Nd∶YAG 脈沖式激光聯(lián)合rh-bFGF 治療復(fù)發(fā)性唇皰疹的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年2 月石家莊市第二醫(yī)院就診的復(fù)發(fā)性唇皰疹患者94 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床皮膚病學(xué)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②既往有唇皰疹病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴細(xì)菌、真菌感染；②妊娠期、哺乳期婦女；③合并認(rèn)知功能障礙、精神類疾病；④合并心、肝、腎功能異?；蜓杭膊?；⑤對本研究治療及所用藥物存在禁忌證；⑥入院前1 個(gè)月服用影響本研究藥物。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（47 例）與觀察組（47 例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)石家莊市第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（SEY-KYLL-2019007），且入選患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以單純Nd∶YAG 脈沖式激光治療。治療前清除唇周皰疹膿液，戴專用眼罩。使用KJZ Nd∶YAG脈沖式口腔激光治療儀（安徽合肥泓博醫(yī)學(xué)科技有限公司），設(shè)置波長1 060 nm，光纖直徑0.9 mm，激光能量80 mJ/脈沖；頻率3～4 Hz。光纖頭距皰疹1～2 mm處照射，并緩慢移動，保證皰疹區(qū)域可均勻接受激光照射。照射時(shí)間30～60 s，照射后病損區(qū)生成一層白膜。1 次/d，連續(xù)治療1 周。

觀察組激光治療同對照組，照射完畢后取rhbFGF 凝膠（南海朗肽制藥有限公司，生產(chǎn)批號：S20040052）150 IU/cm2涂抹于創(chuàng)面，1 次/d，連續(xù)使用1 周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：唇皰疹消失，創(chuàng)面完全愈合，未見復(fù)發(fā)；有效：唇皰疹基本消失，創(chuàng)面基本愈合，可見結(jié)痂，復(fù)發(fā)次數(shù)≤2 次；無效：創(chuàng)面未愈合，多次復(fù)發(fā)[9]。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后采用溫哥華瘢痕量表（Vancouver scar scale，VSS）[10]評估創(chuàng)面愈合狀況，該量表包括色澤、厚度、柔軟度、血管分布4 個(gè)方面，共15 分，評分越低提示創(chuàng)面愈合越佳。②記錄皰疹消失時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間、結(jié)痂脫落時(shí)間。③治療前后采集靜脈血，抗凝，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平；采用雙色免疫熒光指標(biāo)法測定血漿Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）2 和TLR9 水平，應(yīng)用CellQuest 軟件分析TLR2、TLR9 染色陽性細(xì)胞百分比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組創(chuàng)面愈合狀況比較

觀察組VSS 評分低于對照組，皰疹消失時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間及結(jié)痂脫落時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組創(chuàng)面愈合狀況比較（）

表3 兩組創(chuàng)面愈合狀況比較（）

注VSS：溫哥華瘢痕量表。

2.3 兩組治療前后TGF-β1、bFGF、VEGF 水平比較

治療前，兩組血漿TGF-β1、bFGF、VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血漿TGF-β1、bFGF、VEGF 水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后TGF-β1、bFGF、VEGF 水平比較（）

表4 兩組治療前后TGF-β1、bFGF、VEGF 水平比較（）

注TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1；bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子。

2.4 兩組治療前后血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9水平比較

治療前，兩組血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 水平比較（）

表5 兩組治療前后血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 水平比較（）

注MIP-1：巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1；MCP-1：單核細(xì)胞趨化蛋白-1；TLR：Toll 樣受體。

3 討論

本研究參照前期研究[5]和文獻(xiàn)[10-14]選擇Nd∶YAG激光的參數(shù)，既避免了熱損傷，又明顯緩解了疼痛。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組VSS 評分低于對照組，皰疹消失時(shí)間、創(chuàng)面愈合時(shí)間及結(jié)痂脫落時(shí)間短于對照組；觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。提示Nd∶YAG 脈沖式激光聯(lián)合rh-bFGF 治療復(fù)發(fā)性唇皰疹的效果確切，可促進(jìn)創(chuàng)面愈合[15-17]。

TGF-β 具有分化成纖維細(xì)胞作用，在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用[18]；bFGF 具有促進(jìn)表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分化、增殖的作用[19]；VEGF 可促進(jìn)新血管生成，為創(chuàng)面肉芽組織的生長提供營養(yǎng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血漿TGF-β1、bFGF、VEGF 水平高于對照組。提示二者Nd∶YAG 脈沖式激光聯(lián)合rh-bFGF 治療與促進(jìn)TGF-β1、bFGF 及VEGF 的生成有關(guān)。rh-bFGF 可促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生長，加快創(chuàng)面愈合、修復(fù)，這可能與rh-bFGF 可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞等組織修復(fù)細(xì)胞生長并向創(chuàng)面聚集，促進(jìn)TGF-β1、bFGF 及VEGF 的生成有關(guān)，上述生長因子可促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成，改善局部血液循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)肉芽組織生長，修復(fù)創(chuàng)面[14]。Nd∶YAG 脈沖式激光產(chǎn)生的熱效應(yīng)，可促進(jìn)TGF-β1、bFGF 及VEGF 的生成。崔敬雅等[21]研究表明，激光可促進(jìn)TGF-β、bFGF 和VEGF 的生成，且可抑制炎癥因子的釋放。王修勇等[22]研究表明，重組牛bFGF 可促進(jìn)TGF-β1和VEGF 的生成，并可抑制炎癥因子的合成。

MIP-1 與MCP-1 為炎癥趨化因子，可誘導(dǎo)、聚集炎癥細(xì)胞；TLR2、TLR9 具有識別HSV 功能，可激活TLR 信號通路，調(diào)控HSV 誘發(fā)的免疫、炎癥反應(yīng)[23]，復(fù)發(fā)唇皰疹后，合成MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 水平較高[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血漿MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 水平低于對照組，提示Nd∶YAG脈沖式激光聯(lián)合rh-bFGF 治療與抑制MIP-1、MCP-1、TLR2 和TLR9 的生成，從而消除了局部炎癥有關(guān)。Nd∶YAG 脈沖式激光產(chǎn)生的熱能可趨化中性粒細(xì)胞吞噬，抑制HSV 增殖，從而抑制MIP-1、MCP-1、TLR2、TLR9 的生成[13]；同時(shí)產(chǎn)生的熱效應(yīng)使?jié)儽砻鎵乃雷铚饣?，形成一定厚度的凝固層，有效消除局部炎癥，從而改善細(xì)胞代謝功能，加強(qiáng)酶活性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞生成，從而抑制MIP-1、MCP-1、TLR2 和TLR9 的生成。rh-bFGF 可使毛細(xì)血管通透性下降，使一氧化氮、丙二醛及前列腺素E2含量減少，有效消除炎癥；同時(shí)加強(qiáng)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬及趨化功能，有效地抑制了MIP-1、MCP-1、TLR2 和TLR9 的生成，加快壞死組織脫落，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[25]。有研究顯示，激光可抑制MCP-1 和MIP 的生成[26-27]，rh-bFGF 也可抑制炎癥因子的生成[28]。

綜上所述，Nd∶YAG 脈沖式激光聯(lián)合rh-bFGF 治療復(fù)發(fā)性唇皰疹的效果確切，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，其機(jī)制與促進(jìn)TGF-β1、bFGF 及VEGF 的生成，抑制MIP-1、MCP-1、TLR2 和TLR9 的生成，從而消除了局部炎癥有關(guān)，可在臨床推廣使用。