朱 玲，曾 靜，左 莉，陳 俊

1.重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院 產(chǎn)科（重慶 401121）；2.陸軍第九五八醫(yī)院 心胸外科（重慶 400000）

隨著我國“二胎”“三胎”放開政策的落實(shí)，孕婦的健康問題進(jìn)一步成為整個(gè)社會關(guān)注的焦點(diǎn)，而妊娠期糖尿病即為焦點(diǎn)之一。隨著人們生活水平的提高，孕婦在孕期獲得了大量的營養(yǎng)補(bǔ)充，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生率不斷增高，成為影響母體和胎兒健康的妊娠期并發(fā)癥[1]。妊娠糖尿病患者最典型的臨床特征為胰島素抵抗，繼而引發(fā)血液中胰島素水平不同程度增高，胰島素靶器官對胰島素反應(yīng)性降低等連鎖反應(yīng)，臨床上常通過為患者補(bǔ)充外源性胰島素作為主要治療方法[2]。門冬胰島素是一種胰島素制劑，雖然該藥能夠使患者的疾病得到有效改善，但隨著患者孕周的增加，抵抗胰島素樣物質(zhì)水平逐漸提升，可降低門冬胰島素的治療效果[3]。周芳等[4]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗的發(fā)生和患者機(jī)體中維生素D水平的缺乏有一定相關(guān)性，因此主張?jiān)谠衅跒榛颊哐a(bǔ)充維生素D，減輕胰島素抵抗，強(qiáng)化胰島素制劑的降糖效果。基于此，本研究旨在通過采用維生素D與門冬胰島素聯(lián)合治療妊娠糖尿病，分析該聯(lián)合方案對患者糖代謝水平、炎癥反應(yīng)因子水平、臍血流阻力的影響，以期探尋該方案控制妊娠糖尿病病情的機(jī)制和途徑。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年5 月至2022 年2 月于重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院就診的120 例妊娠糖尿病患者為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血漿血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥5.1 mmol，餐后1 h血糖（1 hour postprandial blood glucose，1 hPBG）≥10.0 mmol，餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hPBG）≥8.5 mmol?；颊哌_(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)中的1 項(xiàng)及以上即可確診為妊娠糖尿病。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；單胎妊娠者；精神、意識狀態(tài)良好，能與人進(jìn)行正常溝通者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所用藥物過敏者；合并心腦血管疾病、肝腎功能損害及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；孕前已患有糖尿病者；入組前6 個(gè)月服用過維生素D、鈣制劑、胰島素及類似藥物者。本研究通過重慶兩江新區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[2023 年倫審第（5）號]，患者簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，每組60例。兩組年齡、孕周等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組一般資料比較（，n=60）

表1 兩組一般資料比較（，n=60）

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1.2 方法

醫(yī)護(hù)人員給予兩組患者相同的生活指導(dǎo)，對患者進(jìn)行相關(guān)疾病的健康教育，主要宣教內(nèi)容包括：疾病的誘發(fā)因素、進(jìn)展情況、治療方法、飲食注意事項(xiàng)。

1.2.1 對照組 給予患者生活指導(dǎo)后，行門冬胰島素[商品名：諾和銳，生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 IU（筆芯）]注射治療：將300 IU門冬胰島素經(jīng)患者臍周皮下注射，3 次/d，可根據(jù)患者血糖水平對注射劑量進(jìn)行調(diào)整，孕周≥25 周，全天基礎(chǔ)劑量為15 IU，并分別于3 餐前追加負(fù)荷量15～20 IU。

1.2.2 試驗(yàn)組 在生活指導(dǎo)的基礎(chǔ)上采用維生素D聯(lián)合門冬胰島素進(jìn)行治療，門冬胰島素的用法、用量與對照組相同，并在治療第1 天給予患者20 萬IU維生素D3 注射液[生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20058975，規(guī)格：0.5 mL∶3.75 mg（15 萬IU）]肌肉注射，1 次/d。兩組均連續(xù)治療1 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 糖代謝指標(biāo) 分別于治療前（患者入院或就診時(shí)）、治療后采集患者空腹靜脈血2 mL，對其FPG、2 hPBG、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，HOMA-IR）水平進(jìn)行測定。

1.3.2 炎癥反應(yīng)因子 分別于治療前（患者入院或就診時(shí)）、治療后采集患者空腹靜脈血2 mL，經(jīng)自然抗凝后，以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑8.6 cm，離心10 min，獲取上清液后，通過酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）3 個(gè)炎癥因子水平。

1.3.3 臍血流阻力 分別于治療前（患者入院或就診時(shí)）、治療后對患者行彩色多普勒超聲檢查，將探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz，獲取臍動脈血流圖像后對其搏動指數(shù)（pulsatile index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）、收縮期最大血流速度/舒張末期血流速度峰（maximum systolic blood flow velocity/peak end diastolic blood flow velocity，S/D）進(jìn)行測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以（）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者FPG、2 hPBG、HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1 個(gè)月后，試驗(yàn)組患者FPG、2 hPBG、HOMA-IR水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較（，n=60）

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)水平比較（，n=60）

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2.2 兩組治療前后炎癥反應(yīng)因子水平比較

治療前，兩組患者CRP、TNF-α、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1 個(gè)月后，試驗(yàn)組患者CRP、TNF-α、IL-6 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)因子水平比較（mg/L，，n=60）

表3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)因子水平比較（mg/L，，n=60）

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2.3 兩組治療前后臍血流阻力指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者臍血流阻力指標(biāo)PI、RI、S/D水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療1 個(gè)月后，試驗(yàn)組PI、RI、S/D水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組治療前后臍血流阻力指標(biāo)水平比較（，n=60）

表4 兩組治療前后臍血流阻力指標(biāo)水平比較（，n=60）

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3 討論

妊娠期糖尿病的主要危險(xiǎn)因素包括：存在疾病遺傳史、年齡大、肥胖癥等。若未得到及時(shí)有效的干預(yù)或治療，會對孕婦及胎兒的生命安全造成較大威脅。本研究針對對照組與試驗(yàn)組患者治療前后的糖代謝水平、炎癥反應(yīng)因子水平及臍血流阻力進(jìn)行比較，從而探究降低妊娠期糖尿病孕婦死亡率、流產(chǎn)率的有效方法。女性在妊娠期間出現(xiàn)糖尿病會使其代謝及內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)、難產(chǎn)、高血壓、胎兒窘迫、新生兒窒息等并發(fā)癥[6-7]。吳宇碧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與機(jī)體維生素D缺乏具有一定相關(guān)性，維生素D能對外周組織與胰島素間的敏感程度和胰島β細(xì)胞的分泌能力產(chǎn)生影響。本研究擬分析門冬胰島素和維生素D聯(lián)合治療妊娠糖尿病的臨床療效。

本研究結(jié)果表明，治療1個(gè)月后試驗(yàn)組糖代謝指標(biāo)FPG、2 hPBG、HOMA-IR水平均低于對照組（P<0.05），與季陽陽[9]研究結(jié)果相似，說明維生素D聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠糖尿病可有效改善患者的糖代謝功能，緩解病情。維生素D能夠調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)內(nèi)分泌功能及免疫功能，其在人類機(jī)體中，以25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin，25（OH）D3]形式存在。陸玉晶等[10]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病患者通常缺乏維生素D，可能是因?yàn)榫S生素D直接參與磷、鈣代謝，對鈣離子的吸收產(chǎn)生了影響，進(jìn)而對胰島素β細(xì)胞活性及胰島素分泌產(chǎn)生間接影響。本研究試驗(yàn)組注射維生素D后其糖代謝指標(biāo)改善，可能原因是維生素D與胰島β細(xì)胞上的維生素D受體結(jié)合后可通過下游鈣結(jié)合蛋白對細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)，有利于胰島素分泌；同時(shí)維生素D在外周組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和胰島素受體的表達(dá)中也發(fā)揮重要作用，使其表達(dá)水平提升，胰島素敏感性改善，可降低患者血糖水平，改善病情[11]。

本研究對兩組治療后的炎癥因子水平進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組CRP、TNF-α和IL-6 水平均低于對照組（P<0.05），說明聯(lián)合用藥治療可有效減輕妊娠糖尿病患者的炎癥反應(yīng)。炎癥因子在一定程度上能促進(jìn)妊娠糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，如CRP、TNF-α、IL-6 等均可使機(jī)體的胰島素抵抗加重，與胰島素抵抗相互促進(jìn)，從而對血糖控制效果造成影響；因此治療同時(shí)還需對其慢性炎性反應(yīng)進(jìn)行控制。本研究對比兩組治療后的炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，維生素D對機(jī)體免疫功能具有改善作用，可能原因是維生素D能對炎癥細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，修復(fù)部分抗氧化酶，進(jìn)而對胰腺β細(xì)胞抵抗進(jìn)行保護(hù)，減少其凋亡；同時(shí)還能對超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，促使外周組織的胰島素敏感性增強(qiáng)[12-13]。何繼漲等[14]研究也證實(shí)了維生素D可減輕妊娠糖尿病患者的炎癥因子水平。

臨床采取彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者的血流阻力相關(guān)指標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)動態(tài)化監(jiān)測胎兒病理狀態(tài)、血流阻力等情況，準(zhǔn)確了解胎兒的宮內(nèi)血流動力學(xué)改變，對胎兒的宮內(nèi)狀況進(jìn)行有效評估。妊娠期糖尿病患者的血管功能會發(fā)生損傷，根據(jù)其損傷程度，可對血管收縮功能異常情況進(jìn)行有效反應(yīng)，從而使其胎盤功能處于異常狀態(tài)，引發(fā)胎兒缺氧，若孕婦RI及S/D水平異常升高，胎盤血流速度會明顯下降，使其宮內(nèi)生長狀況發(fā)生改變。

本研究對兩組治療后的臍血流阻力指標(biāo)水平進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組PI、RI及S/D水平均低于對照組（P<0.05），說明維生素D可降低患者的臍血流阻力。PI、RI、S/D是測定胎盤臍血流阻力的主要指標(biāo)，血流動力學(xué)指標(biāo)能夠反映胎兒的胎盤循環(huán)狀態(tài)，血流阻力越大，血流速度越慢，妊娠糖尿病患者會產(chǎn)生胰島素抵抗反應(yīng)，易對內(nèi)皮造成損傷，進(jìn)而影響臍血流，阻礙胎兒生長發(fā)育。門冬胰島素注射液中含有天門冬氨酸，該物質(zhì)能夠?qū)Ω翁窃δ墚a(chǎn)生影響，抑制葡萄糖的釋放，使胰島素的吸收效率進(jìn)一步提升，β細(xì)胞的負(fù)荷程度以及血糖水平明顯降低，從而加快藥物起效速度，并具有較高的安全性。經(jīng)維生素D治療后，患者胰島素抵抗好轉(zhuǎn)，減少了疾病對母體內(nèi)皮的損傷程度，令臍動脈血流阻力下降，血流量增加后有利于胎兒發(fā)育。通過檢測臍血流阻力的變化情況，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒的異常情況，從而盡早采取干預(yù)措施，對降低胎兒死亡率具有重要意義[15]。

綜上所述，維生素D與門冬胰島素聯(lián)合方案治療妊娠糖尿病，患者糖代謝功能、炎癥反應(yīng)因子水平和臍血流阻力均有改善，提示該方案通過患者機(jī)體對糖類營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、血液中炎癥相關(guān)因子水平的調(diào)節(jié)及臍血流阻力3 條途徑，可改善妊娠糖尿病患者胰島素抵抗水平。但本研究樣本量較少，作用機(jī)制研究尚不充分、具體，未來將增加樣本數(shù)量及研究深度，以保證研究結(jié)論具有更高可信度及科研價(jià)值。