趙嬌鳳，夏永升，陳順平，季文斌

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院 放射科，浙江 臺(tái)州 317000

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是全球常見惡性腫瘤之一[1]，近年來RCC的病死率明顯下降，但據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，RCC的發(fā)病率呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)[2]，這與人們的生活方式及影像學(xué)檢查的廣泛應(yīng)用有關(guān)。目前臨床上將RCC分為透明腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）與非透明腎細(xì)胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma, non-ccRCC）進(jìn)行治療和管理[3]，其中ccRCC占RCC的60%～85%，non-ccRCC主要包括乳頭狀腎細(xì)胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）、腎嫌色細(xì)胞癌（chromophobe renal cell carcinoma, chRCC）、透明乳頭狀細(xì)胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma, ccpRCC），分別占RCC的7%～14%、4%～10%、3%～4%。ccRCC和non-ccRCC的鑒別對(duì)于指導(dǎo)臨床選擇合適的治療方案及判斷預(yù)后有一定的價(jià)值[4]。目前CT和MRI是鑒別RCC亞型的主要影像手段，但不適用于部分腎功能不全、碘或釓造影劑過敏的患者。而超聲具有高空間分辨率、背景減影效果好及安全等優(yōu)點(diǎn)，適用于所有患者[5-6]。目前，比較超聲和增強(qiáng)CT（contrastenhanced computed tomography, CECT）在ccRCC與non-ccRCC之間的診斷效能的報(bào)道較少。本研究通過回顧性分析多模態(tài)超聲和CECT在ccRCC與nonccRCC中的影像學(xué)特征，比較兩種檢查方法的診斷價(jià)值，評(píng)估兩種檢查方法在觀察者間的一致性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2013年1月至2023年2月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院同時(shí)行多模態(tài)超聲及CECT檢查的RCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①造影前未進(jìn)行其他腎臟手術(shù)；②在我院手術(shù)且經(jīng)病理科證實(shí)為RCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料及超聲圖像不完整；②僅行腎腫瘤穿刺活檢者。共收集202例腎癌患者，排除超聲圖像不合格23例，無CECT 44例后，共121例患者包括125個(gè)RCC腫塊，其中4例患者各有2個(gè)腫塊。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)為KY2022-R055）。

1.2 儀器和方法

1.2.1 超聲檢查：采用美國飛利浦公司IU22、EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，使用C5-1探頭；日本ALOKA公司LISENDO 880彩色多普勒超聲診斷儀，使用C6-1探頭。造影劑使用聲諾維（意大利博萊科公司）?；颊咝g(shù)前均行常規(guī)超聲及超聲造影（contrast enhanced ultrasound, CEUS）檢查。囑患者取側(cè)臥位或（和）俯臥位先行常規(guī)超聲檢查，在二維超聲下采集和測量腎腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)及特征參數(shù)，隨后使用彩色多普勒顯像技術(shù)觀察并記錄腫瘤內(nèi)部和外周血流，最后選擇腫瘤最大、最清晰的切面作為CEUS時(shí)的最佳觀察切面，進(jìn)入CEUS程序，經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注造影劑，隨后用5 mL 0.9%氯化鈉溶液沖管。在造影過程中囑患者盡量進(jìn)行淺慢呼吸，實(shí)時(shí)觀察病灶造影劑強(qiáng)化過程，根據(jù)2017年歐洲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)制定的非肝臟CEUS的應(yīng)用指南將腎臟增強(qiáng)過程分為皮質(zhì)期和實(shí)質(zhì)期[7]。連續(xù)實(shí)時(shí)觀察3 min，必要時(shí)需重復(fù)造影且2次造影間隔時(shí)間必須大于15 min。

1.2.2 CECT檢查：所有患者行CT平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，主要采用GE 64排螺旋CT機(jī)，掃描參數(shù)管電壓120 kV，管電流40 mA，重建層厚5 mm；東軟64排CT機(jī)，掃描參數(shù)管電壓120 kV，管電流200 mAs，重建層厚5 mm；連影64排，掃描參數(shù)管電壓120 kV， 管電流120 mAs，重建層厚5 mm；動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期分別于注射造影劑后30 s、60～70 s和 2～3 min進(jìn)行掃描。碘造影劑主要選用威視派克 （美國GE公司）270 mgI/mL、司倍清（浙江司太立制藥有限公司）320 mgI/mL，按1.3 mL/kg計(jì)算，注射速率2.2 mL/s，患者屏氣完成檢查。

1.2.3 影像分析：所有圖像均由兩名5年以上腹部影像經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立分析。期間收集所有患者的臨床資料，分別為性別、年齡、癥狀、相關(guān)疾病，其中癥狀包括血尿、腰痛、腹部腫塊，相關(guān)疾病主要包括高血壓、糖尿病、慢性腎病。常規(guī)超聲包括腫瘤的側(cè)性、位置、最大直徑、內(nèi)部回聲、邊界、形態(tài)、方向及液性壞死區(qū)。彩色多普勒參數(shù)包括瘤周邊血流及內(nèi)部血流分級(jí)（Adler法）[8-9]。CEUS特征包括造影劑的灌注和消退方式、皮質(zhì)期和實(shí)質(zhì)期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化均勻性和周邊環(huán)狀增強(qiáng)。灌注方式分為快進(jìn)、同進(jìn)、慢進(jìn)，表示造影劑到達(dá)病灶較周邊正常腎皮質(zhì)快、同時(shí)、慢；消退方式分為快退、同退、慢退，表示病灶造影劑消退速度較周邊正常腎皮質(zhì)快、同時(shí)、慢；強(qiáng)化程度定義為當(dāng)造影劑在病變中達(dá)到峰值時(shí)與周邊腎皮質(zhì)相比，分為低增強(qiáng)、等增強(qiáng)和高增強(qiáng)，周邊環(huán)狀增強(qiáng)表示為假包膜[10]。CECT參數(shù)包括腫瘤的形態(tài)、邊緣、鈣化、壞死和出血，增強(qiáng)掃描時(shí)評(píng)估動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期的強(qiáng)化程度、強(qiáng)化模式和假包膜情況。根據(jù)病灶CT凈增強(qiáng)值確定其整體強(qiáng)化程度，具體定義分為：增加CT值小于 20 Hu為輕度強(qiáng)化，CT 20～60 Hu定義為中度強(qiáng)化，CT大于60 Hu定義為明顯強(qiáng)化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用MedCalc軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s或M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料頻數(shù)和百分比（%）表示。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用向后變量選擇的二元Logistic回歸分析。通過ROC曲線評(píng)價(jià)CEUS和CECT的診斷性能，包括靈敏度、特異度，AUC之間的比較使用DeLong檢驗(yàn)。不同觀察者間的一致性分析采用Kappa一致性檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的臨床特征比較 ccRCC組88 例，non-ccRCC組37例，包括pRCC 15例、chRCC 18例和ccpRCC 4例。單因素分析結(jié)果顯示non-ccRCC組與ccRCC組的有臨床癥狀的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ccRCC組相關(guān)疾病比例高于non-ccRCC組（P＜0.05），而兩組間的性別、年齡、腫瘤側(cè)性、位置及腫瘤直徑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者的臨床特征比較

2.2 2 組多模態(tài)超聲結(jié)果比較 常規(guī)超聲中ccRCC組液性壞死區(qū)和周邊血流檢出率顯著高于nonccRCC組（P＜0.05），而兩組間的腫瘤形態(tài)、方向、邊界、內(nèi)部回聲、回聲均勻性及腫瘤內(nèi)部血流差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CEUS顯示ccRCC較nonccRCC組造影劑灌注更快、消退更緩慢（P＜0.001）。皮質(zhì)期ccRCC組高增強(qiáng)的比例顯著高于non-ccRCC組（P＜0.001）。相比之下，實(shí)質(zhì)期non-ccRCC組以低增強(qiáng)更常見（P＜0.001）。而兩組間的不均勻性增強(qiáng)和環(huán)狀增強(qiáng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組多模態(tài)超聲結(jié)果比較[例（%）]

2.3 2 組CECT檢查結(jié)果比較 non-ccRCC組鈣化的檢出率顯著高于ccRCC組（P＜0.001）；而ccRCC組出現(xiàn)壞死的比例明顯高于non-ccRCC組（P＜0.05）。兩組間的邊緣、形態(tài)及出血差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。動(dòng)脈期ccRCC組主要表現(xiàn)為高或等增強(qiáng)，non-ccRCC主要表現(xiàn)為低增強(qiáng)（見圖1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。靜脈期部分ccRCC仍表現(xiàn)為高或等增強(qiáng)（P＜0.05）。關(guān)于增強(qiáng)模式，ccRCC組主要表現(xiàn)為快進(jìn)快出和快進(jìn)慢出，non-ccRCC組主要為持續(xù)強(qiáng)化和平臺(tái)型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。與non-ccRCC組相比，ccRCC的強(qiáng)化程度為明顯強(qiáng)化（P＜0.001），兩組間的排泄期強(qiáng)化和假包膜差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

圖1 non-ccRCC女性患者左腎中極直徑約2.6 cm的內(nèi)生性實(shí)質(zhì)性腫塊CT及超聲影像

表3 2組CECT檢查結(jié)果比較[例（%）]

2.4 多因素Logistic回歸分析 多模態(tài)超聲中液化壞死區(qū)（OR=2.744，95%CI=1.022～7.369，P= 0.045）、實(shí)質(zhì)期強(qiáng)化程度（OR=4.102，95%CI=1.154～ 14.573，P=0.029）和消退方式（OR=0.226，95%CI= 0.083～0.613，P=0.004）是鑒別ccRCC和non-ccRCC的獨(dú)立預(yù)測因子。CECT的參數(shù)包括壞死（OR=3.163，95%CI=1.181～8.468，P=0.022）、動(dòng)脈期強(qiáng)化（OR= 4.103，95%CI=1.192～14.117，P=0.025）和強(qiáng)化程度（OR=4.942，95%CI=1.587～15.382，P=0.006）是區(qū)分ccRCC和non-ccRCC的獨(dú)立預(yù)測因子。見表4。

表4 多模態(tài)超聲和CECT多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 2 種方法的診斷性能比較 多模態(tài)超聲和CECT在ccRCC和non-ccRCC的鑒別上均具有良好的診斷效能，AUC分別為0.832、0.838，靈敏度分別為81.8%和80.7%，特異度分別為75.7%和81.1%，兩組間的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.875）。

2.6 觀察者間協(xié)議的一致性 多模態(tài)超聲和CECT有差異的特征間具有很好的一致性。多模態(tài)超聲和CECT的Kappa值均為0.706～1.000，見表2、表3。

2.7 多模態(tài)超聲和CECT的診斷準(zhǔn)確率 125 例RCC腫瘤中，多模態(tài)超聲正確診斷103例，誤診22例。其中10例ccRCC誤診為non-ccRCC，12例nonccRCC（chRCC 5例，pRCC 3例，ccpRCC 4例）誤診為ccRCC。CECT正確診斷96例，誤診29例。其中16例ccRCC誤診為non-ccRCC，13例non-ccRCC（chRCC 8例、pRCC 1例、ccpRCC 4例）誤診為ccRCC。125例RCC中有10例均被超聲及CECT誤診。多模態(tài)超聲和CECT診斷準(zhǔn)確率分別為82.4%、76.8%，誤診率分別為17.6%、23.2%；兩種影像方法鑒別ccRCC和nonccRCC的準(zhǔn)確率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.620）。

3 討論

近年來，有研究[11-14]顯示無論CECT還是CEUS，增強(qiáng)程度是鑒別ccRCC和non-ccRCC最有價(jià)值的特征，ccRCC大多表現(xiàn)為高增強(qiáng)，non-ccRCC主要為低增強(qiáng)，這與本研究結(jié)果相似。本研究CECT結(jié)果顯示ccRCC主要在動(dòng)脈期增強(qiáng)并明顯強(qiáng)化，與周圍正常腎皮質(zhì)相比呈現(xiàn)高或等增強(qiáng)，而non-ccRCC在動(dòng)脈期與靜脈期大多表現(xiàn)為低增強(qiáng)。這種強(qiáng)化差異與腫瘤內(nèi)部血流動(dòng)力學(xué)和微血管密度有關(guān)[15]。ccRCC屬于異質(zhì)性富血管腫瘤，內(nèi)含豐富毛細(xì)血管網(wǎng)，non-ccRCC反之。此外，CEUS結(jié)果顯示在區(qū)分兩者時(shí)實(shí)質(zhì)期比皮質(zhì)期更具有臨床意義，這可能由于部分腫瘤在皮質(zhì)期與周圍正常腎皮質(zhì)增強(qiáng)程度相近難以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)造影劑逐漸消退時(shí)病灶顯現(xiàn)更加明顯[16-17]，這一特征反映了CEUS能動(dòng)態(tài)地觀察病灶內(nèi)血流灌注的優(yōu)勢(shì)。

在CEUS增強(qiáng)模式上，ccRCC和non-ccRCC也存在明顯的差異。有學(xué)者[18]認(rèn)為造影劑快速消退是診斷直徑＜4 cm的non-ccRCC的獨(dú)立預(yù)測因子，其靈敏度和特異度為77.78%、63.22%。ZHAO等[19]研究顯示消退方式是區(qū)分ccRCC和non-ccRCC的獨(dú)立預(yù)測因子，本研究也得出相同的結(jié)果。超聲造影劑消退時(shí)ccRCC大多表現(xiàn)為緩慢或同步消退，non-ccRCC以快退為主，這與腫瘤內(nèi)血管和動(dòng)脈靜脈瘺的數(shù)量呈相關(guān)性[20]，當(dāng)腫瘤內(nèi)血管成分含量多，間質(zhì)成分少或動(dòng)-靜脈瘺等因素使得病灶內(nèi)造影劑消退時(shí)間加快，反之造影劑消退緩慢。本研究單因素分析也顯示在CECT上兩者增強(qiáng)模式的差異，ccRCC大多為快進(jìn)慢出或快進(jìn)快出，non-ccRCC主要表現(xiàn)為持續(xù)強(qiáng)化和平臺(tái)型，但多因素分析顯示ccRCC和non-ccRCC之間的增強(qiáng)模式無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究還顯示腫瘤內(nèi)液化和壞死區(qū)在鑒別ccRCC和non-ccRCC具有一定的臨床作用。與nonccRCC相比，ccRCC腫瘤內(nèi)更易出現(xiàn)液化、壞死。以往研究[21-23]認(rèn)為ccRCC因?yàn)槟[瘤生長速度較快，導(dǎo)致內(nèi)部未成熟微血管急性缺氧，更易發(fā)生壞死和囊性變。早期文獻(xiàn)[24-25]還證實(shí)腫瘤內(nèi)壞死與ccRCC和chRCC預(yù)后相關(guān)，但與腫瘤分期和分級(jí)無關(guān)。

多模態(tài)超聲和CECT在評(píng)估ccRCC和non-ccRCC特征上，不同觀察者間均具有較好的一致性，表明兩種影像方法在臨床實(shí)踐中的可重復(fù)性。ROC曲線結(jié)果顯示兩種影像方法在鑒別ccRCC和non-ccRCC方面均有較好的診斷效能，兩種影像方法間無明顯差異。目前CT造影劑不斷更新?lián)Q代，但其不良反應(yīng)仍明顯高于超聲造影劑[26]，此外，碘造影劑須經(jīng)過腎臟排泄，不適用所有患者，尤其是碘造影劑過敏和腎功能較差的患者。

綜上所述，多模態(tài)超聲在鑒別ccRCC和nonccRCC時(shí)發(fā)揮明顯的臨床作用。在RCC的評(píng)估上多模態(tài)超聲能夠作為CECT的重要補(bǔ)充，尤其是碘造影劑過敏和腎功能不全的患者。