阮婷婷 翁明奇 吳 璨 鮑曉明 牛艷芳 徐淑君**

（1）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部，浙江省病理生理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，寧波 315211；2）寧波市海曙區(qū)橫街鎮(zhèn)衛(wèi)生院，寧波 315181；3）寧波市第二醫(yī)院心內(nèi)科，寧波 315010；4）寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，寧波 315020）

神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain，NP）是由外周或中樞軀體感覺系統(tǒng)的損傷或疾病導(dǎo)致的疼痛，以神經(jīng)分布區(qū)域的燒灼感、異常性疼痛、感覺過敏、麻木和刺痛為典型癥狀［1-2］。神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得性損傷，如多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）、帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）等都會表現(xiàn)出持續(xù)性或間歇性的神經(jīng)疼痛癥狀，并伴有一定程度的功能喪失和認(rèn)知障礙［3-5］。神經(jīng)性疼痛的全球發(fā)病率約為7%～8%，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)或社會負(fù)擔(dān)［6-7］。針對神經(jīng)性疼痛，臨床上目前主要采取藥物治療，三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁、普瑞巴林和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑被推薦為一線藥物［8］。但是過量藥物治療往往會引起嚴(yán)重的副作用，或在可耐受劑量下僅提供了部分的疼痛緩 解［9］。認(rèn)知行為療法（cognitive-behavioral therapy，CBT）、虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality，VR）療法等干預(yù)由于其無創(chuàng)、傷害小等特點(diǎn)越來越受到重視，逐漸成為疼痛治療的替代療法或補(bǔ)充療法［10-11］。研究表明，通過CBT和VR療法可以降低患者的疼痛分值，減少因為疼痛引起的康復(fù)抵抗，從而促進(jìn)機(jī)體功能的恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量［12-14］。本文綜述了神經(jīng)性疼痛的發(fā)病機(jī)制，以及CBT和VR療法在慢性神經(jīng)性疼痛治療中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制，從而為臨床疼痛治療提供新的見解和指導(dǎo)（圖1）。

Fig.1 Mechanism of cognitive-behavioral therapy and virtual reality therapy in neuropathic pain圖1 認(rèn)知行為療法和虛擬現(xiàn)實(shí)療法調(diào)控神經(jīng)性疼痛機(jī)制

1 神經(jīng)性疼痛的機(jī)制

多種機(jī)制參與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生發(fā)展。離子通道異常、促炎和抗炎因子表達(dá)失衡、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)環(huán)路的改變等導(dǎo)致神經(jīng)纖維異?；顒?、外周和中樞致敏，從而引起疼痛［15-18］。

1.1 離子通道異常

周圍神經(jīng)元上電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel，Nav）的失調(diào)與神經(jīng)性疼痛的發(fā)生有關(guān)，其中Nav1.7、Nav1.8 和Nav1.9 幾乎只在傷害性感受器上表達(dá)［19］。沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）是保守的組蛋白去乙?；?，其表達(dá)減少可以通過調(diào)節(jié)Nav1.7 啟動子區(qū)域組蛋白H3 乙酰化水平，使背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）中Nav1.7 表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)DRG 神經(jīng)元的高興奮性以及大鼠神經(jīng)性疼痛的發(fā)生［20］。目前已發(fā)現(xiàn)多種Nav1.7 的選擇性抑制劑，如ST-2530，可以逆轉(zhuǎn)小鼠坐骨神經(jīng)分支選擇損傷（spared nerve injury，SNI）引起的機(jī)械性異常痛［21］。

除了Na+通道異常外，Ca2+通道異常在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生中也至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，Cav3.1 T型鈣通道的突變會使通道活性、電流密度和神經(jīng)興奮性增加，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳遞［22］。前頂蓋（anterior pretectum，APT）作為參與疼痛感知的軀體感覺系統(tǒng)的連接樞紐，Cav3.2 T型鈣通道在小清蛋白（parvalbumin，PV）陽性的γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元亞群中特異性表達(dá)，且該通道已被證明可以與去泛素酶USP5相互作用介導(dǎo)神經(jīng)性疼痛的發(fā)生［16，23］。

此外，血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）可以通過調(diào)控Na+和Ca2+通道調(diào)節(jié)疼痛信號傳導(dǎo)，其與神經(jīng)纖毛蛋白1（neuropilin 1，NRP1）結(jié)合可增強(qiáng)DRG中Nav1.7和Cav2.2通道電流和膜表達(dá)，而阻斷兩者的相互作用可以降低VEGF-A介導(dǎo)的脊髓背角自發(fā)興奮性突觸后電流頻率和振幅，繼而逆轉(zhuǎn)大鼠的機(jī)械性異常痛和熱痛覺過敏［24-25］。

1.2 神經(jīng)可塑性和神經(jīng)環(huán)路的改變

脊髓背角突觸可塑性導(dǎo)致的中樞敏化被認(rèn)為是多種神經(jīng)病理性疼痛的共同病理基礎(chǔ)［18］。在神經(jīng)性疼痛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸可塑性表現(xiàn)為興奮性突觸和抑制性突觸之間的不平衡［5］。多種信號通路參與調(diào)控神經(jīng)可塑性。脊髓背角興奮性神經(jīng)元中的T 淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1（T lymphoma invasion and metastasis inducing factor 1，Tiam1）-Ras 相關(guān)的C3 肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）信號軸，通過肌動蛋白細(xì)胞骨架重組和增強(qiáng)突觸N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）活性穩(wěn)定協(xié)調(diào)脊背角中的突觸可塑性，參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、轉(zhuǎn)化和維持［18］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是大腦中重要的信號分子家族，已被證明在軸突靶向運(yùn)輸、神經(jīng)元生長、突觸成熟和突觸可塑性方面發(fā)揮重要作用［26］。研究發(fā)現(xiàn)，在臂叢神經(jīng)撕脫傷（brachial plexus avulsion，BPA）小鼠和BPA 患者中，都存在BDNF的過表達(dá)模式和交感神經(jīng)的過度興奮狀態(tài)，在外周，異常的BDNF信號參與調(diào)控交感神經(jīng)纖維與感覺神經(jīng)元的相互作用是NP 中外周致敏形成的重要機(jī)制［27］。在SNI 小鼠中的研究顯示，抑制共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasia mutated，ATM），從而下調(diào)組蛋白變體γ-H2AX，上調(diào)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化水平，增強(qiáng)DRG 感覺神經(jīng)元的興奮性，顯著誘導(dǎo)機(jī)械性異常痛和熱痛覺過敏［28］。小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸重塑方面也發(fā)揮作用。小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的瞬時感受器電位香草素受體4（transient receptor potential vanilloid type 4，TRPV4）通過脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（lipocalin-2，LCN2）的釋放可以促進(jìn)脊髓神經(jīng)可塑性，介導(dǎo)神經(jīng)元興奮性和樹突狀脊柱重構(gòu)［29］。

神經(jīng)性疼痛還會影響前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）-伏隔核（nucleus accumbens，NAc）和外側(cè)內(nèi)嗅皮層（lateral entorhinal cortex，LEC）-齒狀回（dentate gyrus，DG）的突觸可塑性傳遞［30］。其中皮質(zhì)邊緣結(jié)構(gòu)（前額葉皮層、伏隔核）發(fā)生的可塑性變化已被證明與疼痛刺激的情感行為相關(guān)聯(lián)，內(nèi)嗅皮層-齒狀回通路的功能與認(rèn)知行為相關(guān)聯(lián)［31-33］。內(nèi)側(cè)隔核（medial septum，MS）的谷氨酸能神經(jīng)元到外側(cè)下丘腦（lateral hypothalamus，LH）的投射回路也參與疼痛的加工和調(diào)節(jié)，會顯著降低小鼠的痛覺閾值［34］。

1.3 促炎和抗炎因子表達(dá)失衡

小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、促炎和抗炎因子的失衡在慢性神經(jīng)性疼痛的發(fā)生和維持中起著重要作用［29，35-36］。與健康對照組相比，患有神經(jīng)性疼痛的患者白細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和 白介 素-1β（interleukin-1β，IL-1β）基因表達(dá)升高，而抗炎因子IL-10 表達(dá)降低［17］。小膠質(zhì)細(xì)胞中的Orai1蛋白參與鈣釋放激活鈣通道（calcium release-activated calcium，CRAC）的組成，Ca2+進(jìn)入該通道可以激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，進(jìn)而促進(jìn)炎癥介質(zhì)的合成和釋放［37］。Orai1敲除會減弱脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，降低促炎因子水平和脊髓背角的興奮性神經(jīng)傳遞，從而減少雄性小鼠周圍神經(jīng)損傷后的機(jī)械超敏反應(yīng)［38］。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中還存在一種體積調(diào)節(jié)性陰離子通道（volume-regulated anion channel，VRAC），在炎癥介質(zhì)鞘氨醇-1-磷酸的刺激下使脊髓細(xì)胞外腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）含量增加［39］。ATP通過刺激嘌呤能受體包括P2X和P2Y受體家族打開小膠質(zhì)細(xì)胞中的p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）通路，觸發(fā)多種促炎因子的合成和釋放，包括IL-6、TNF-α 和IL-1β，從而增強(qiáng)脊髓背角的興奮性突觸傳遞并重塑與神經(jīng)性疼痛有關(guān)的脊髓回路［38］。

除了以上機(jī)制外，表觀遺傳調(diào)控也可能是神經(jīng)性疼痛治療策略的潛在新靶點(diǎn)。脊髓背角神經(jīng)元中N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenine，m6A）特異性的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1 的下調(diào)，導(dǎo)致基因啟動子處的m6A 損失，提高內(nèi)向整流鉀通道亞家族J 成員16（potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 16，Kcnj16）表達(dá)，并導(dǎo)致小鼠神經(jīng)性疼痛樣行為［40］。

2 認(rèn)知行為療法在神經(jīng)性疼痛干預(yù)中的作用及機(jī)制

近年來，生物-心理-社會干預(yù)模式越來越受到重視，認(rèn)知行為療法被認(rèn)為是治療疼痛最常用的心理學(xué)方法［41］。疼痛、情緒、認(rèn)知、行為，以及社會環(huán)境之間是存在動態(tài)相互作用的［42］。一方面，神經(jīng)性疼痛不僅會引起感覺癥狀，還會引起認(rèn)知和情感功能障礙［5］。另一方面，認(rèn)知行為干預(yù)又可以調(diào)控疼痛評分［12］。認(rèn)知行為療法通過學(xué)習(xí)各種自我管理技能建立對疼痛的正確認(rèn)知，通過放松訓(xùn)練或注意力轉(zhuǎn)移訓(xùn)練來減少疼痛感知，從而改善慢性疼痛及相關(guān)的心理并發(fā)癥［43-44］。疼痛患者往往會表現(xiàn)出疼痛災(zāi)難化，即增強(qiáng)對疼痛的消極認(rèn)知［45］。疼痛災(zāi)難化程度常被用以預(yù)測疼痛結(jié)果，CBT 正是通過改善這種對當(dāng)下和未來的消極思想和負(fù)面情緒，進(jìn)而影響疾病進(jìn)展和預(yù)后［46］。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高水平的疼痛災(zāi)難化思想與術(shù)后疼痛強(qiáng)度成正相關(guān)［47］。

認(rèn)知行為療法的預(yù)期目的是放松個體以減少自主神經(jīng)輸出（即心率變異性、呼吸頻率等）以及分散注意力，并改善對疼痛的不良情緒反應(yīng)［48］。其中注意力轉(zhuǎn)移是認(rèn)知療法中的常見疼痛應(yīng)對技能，F(xiàn)eldmann 等［49］對臨床1 440 例慢性疼痛患者的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)分散注意力技能的使用會顯著降低疼痛相關(guān)殘疾和抑郁程度。研究對持續(xù)11 周CBT 干預(yù)以及僅接受教育材料的慢性疼痛患者進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查，與對照患者相比，CBT 干預(yù)使患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）前部和杏仁核/導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)之間的內(nèi)在功能連通性（intrinsic functional connectivity，iFC）降低，并且這種變化與CBT 相關(guān)的情緒調(diào)節(jié)改善（例如更好的心理綜合評分）相關(guān)，同時基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和右側(cè)次級體感皮層之間的iFC增加，這與患者疼痛管理自我效能改善相一致［50］。因此，CBT 可能通過情緒和認(rèn)知管理調(diào)節(jié)腦區(qū)的神經(jīng)環(huán)路改變，從而起到緩解認(rèn)知功能障礙和減輕疼痛的效果。有證據(jù)表明，神經(jīng)性疼痛患者腦中灰質(zhì)體積會顯著減少，其減少被認(rèn)為是由于突觸相關(guān)基因表達(dá)減少導(dǎo)致樹突棘、樹突和突觸的丟失［51-52］。而CBT 干預(yù)已被證明可以減緩疼痛患者的灰質(zhì)萎縮［53］。

除了影響突觸功能外，CBT 還被證明可以抑制炎癥因子的表達(dá)來緩解神經(jīng)性疼痛。在慢性神經(jīng)性疼痛時炎癥因子IL-6 表達(dá)增加，并通過Erk/Mnk1/eIF4E 通路影響DRG 和三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglia，TG）神經(jīng)元中的翻譯調(diào)控，導(dǎo)致初級傳入神經(jīng)元的持續(xù)性疼痛超敏反應(yīng)［54-55］。對40例帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post-herpetic neuralgia，PHN）患者進(jìn)行為期12 周的治療，與普瑞巴林單藥治療相比，CBT 聯(lián)合普瑞巴林治療后發(fā)現(xiàn)患者血中IL-6 的mRNA 表達(dá)顯著下調(diào)，并觀察到疼痛強(qiáng)度、灼燒、異常性疼痛和疼痛相關(guān)災(zāi)難化的評分顯著下降［43］。CBT 調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子的含量有可能通過調(diào)控迷走或交感神經(jīng)。研究表明，驅(qū)動迷走-腎上腺軸可以使TNF和IL-6產(chǎn)生減少50%［56］。

3 虛擬現(xiàn)實(shí)療法在神經(jīng)性疼痛干預(yù)中的作用及機(jī)制

3.1 虛擬現(xiàn)實(shí)療法在神經(jīng)性疼痛干預(yù)中的作用

VR 是一種基于交互性計算機(jī)的模擬技術(shù)，通過增強(qiáng)對用戶視覺、聽覺、觸覺的反饋，使用戶在虛擬環(huán)境（virtual environment，VE）中獲得沉浸感和存在感［57］。該技術(shù)包括兩大類：沉浸式和非沉浸式。沉浸式VR 通常由頭戴式顯示器和3D 輸入設(shè)備組成，用戶完全沉浸在與之交互的虛擬環(huán)境中。相反，非沉浸式VR使用戶與真實(shí)世界環(huán)境保持某種感官聯(lián)系［58］。VR將患者完全沉浸于虛擬的3D 空間中，有助于減輕患者的焦慮、壓力、恐懼和痛苦，從而幫助患者康復(fù)［59］。VR在治療神經(jīng)性疼痛中的應(yīng)用近年來顯著增加，并顯示出良好的效果［60-61］。最新一項對青少年嚴(yán)重神經(jīng)性疼痛治療的病例報告，暴露于虛擬環(huán)境可以顯著降低患者的疼痛數(shù)字評定量表（numeric rating scale，NRS）分值［13］。

VR 療法包括虛擬行走、虛擬增強(qiáng)訓(xùn)練、虛擬錯覺和虛擬催眠等，其中虛擬行走和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）聯(lián)合治療被證明在緩解脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)性疼痛中效果最明顯［62］。VR 療法也可以根據(jù)用戶類型，制定個性化的VR 程序，如給予目標(biāo)導(dǎo)向型訓(xùn)練，或者時間標(biāo)記訓(xùn)練模式［63］。虛擬環(huán)境中的認(rèn)知操作任務(wù)不僅對改善注意力和記憶有積極影響，也能夠很好地恢復(fù)患者的運(yùn)動功能，促進(jìn)康復(fù)［64-65］。此外，VR的沉浸程度與鎮(zhèn)痛的效果存在相關(guān)性。VR硬件的快速發(fā)展使頭戴式顯示器產(chǎn)生越來越高的圖形分辨率以及更強(qiáng)的交互性，從而帶來更大的沉浸感。因此，與使用2D屏幕（非沉浸式）設(shè)備相比，3D頭戴式VR（沉浸式）設(shè)備在降低患者疼痛評分方面效果更好［66］。對16名患有脊髓損傷和慢性神經(jīng)性疼痛的男性進(jìn)行一項隨機(jī)交叉試驗，結(jié)果稱使用3D 頭戴式VR 干預(yù)期間患者的平均疼痛減少65%以上，而使用2D 屏幕應(yīng)用的平均疼痛僅降低35%［67］。沉浸式VR還強(qiáng)調(diào)了提高自身身體的感知與疼痛感下降之間關(guān)系的重要性，使患者處于完全感官沉浸的狀態(tài)，從而減輕疼痛程度，也提高了患者對治療的依從性，為疼痛治療提供了一種寶貴的思路［68］。

3.2 虛擬現(xiàn)實(shí)療法干預(yù)神經(jīng)性疼痛機(jī)制

分散注意力是慢性疼痛患者的積極應(yīng)對策略［69］。注意力被認(rèn)為是疼痛感知中的一個調(diào)節(jié)因素，將注意力轉(zhuǎn)移到身體之外，從而產(chǎn)生對疼痛的“遺忘”效應(yīng)［68］。VR 可以將注意力從疼痛到另一種刺激的短期轉(zhuǎn)移，通過“劫持”注意力、情緒和記憶來影響疼痛感知［67］。目前有證據(jù)表明，VR有助于減輕慢性和術(shù)后疼痛［70］。3D頭戴式VR比2D屏幕應(yīng)用降低疼痛效果更好的可能原因是3D 頭戴式VR更能引起注意力轉(zhuǎn)移［67］。

神經(jīng)可塑性和神經(jīng)環(huán)路及腦電的改變也是虛擬現(xiàn)實(shí)療法干預(yù)神經(jīng)性疼痛的重要機(jī)制。通過功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）測量參與者的皮質(zhì)連接和激活，發(fā)現(xiàn)VR的使用增強(qiáng)了視覺-聽覺皮層激活，減少了與初級軀體感覺皮層（primary somatosensory cortex，S1）的功能連接，從而削弱了S1的疼痛處理功能，提高疼痛閾值［71］。此外，神經(jīng)性疼痛患者在睜眼的靜息狀態(tài)下，α波活動增加，θ波和γ波活動降低［72］。VR干預(yù)使脊髓損傷患者額葉區(qū)域的δ 波和頂葉區(qū)域的低γ 波活動增加，額葉區(qū)域的α波活動減少，且患者自我報告疼痛強(qiáng)度評分降低［73］。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，VR干預(yù)可以激活患者對側(cè)的運(yùn)動皮層、小腦皮層和額葉白質(zhì)區(qū)，有效促進(jìn)皮層回路的軸突重塑和皮層映射的重排［74］。對慢性腦卒中患者進(jìn)行基于沉浸式VR的運(yùn)動控制訓(xùn)練干預(yù)，16 周后血清IL-6 水平下降17.96%，BDNF 濃度升高，這表明VR 通過抑制炎癥因子和神經(jīng)可塑性等機(jī)制發(fā)揮作用［75］。同樣，Nambi等［76］對慢性非特異性腰痛（chronic non-specific low back pain，CNLBP）的運(yùn)動員進(jìn)行連續(xù)4 周的VR運(yùn)動干預(yù)后，與等速運(yùn)動和傳統(tǒng)運(yùn)動相比，不僅報告疼痛強(qiáng)度水平有顯著改善，檢測其炎癥生物標(biāo)志物C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α、IL-6都明顯下降，IL-2和IL-4升高。

4 總結(jié)與展望

非藥物的疼痛干預(yù)策略研究是當(dāng)前疼痛研究者的關(guān)注熱點(diǎn)，非藥物的疼痛干預(yù)包括CBT、VR、非侵入性的神經(jīng)調(diào)控策略、積極干預(yù)療法、運(yùn)動干預(yù)等［77-79］。神經(jīng)性疼痛往往伴隨著其他的軀體功能障礙，比如上下肢的關(guān)節(jié)損傷等，疼痛是阻礙患者康復(fù)訓(xùn)練的一個主要原因。CBT和VR療法具有適用范圍廣，認(rèn)知和行為相結(jié)合，受軀體功能障礙限制少的特點(diǎn)，兩者聯(lián)合使用或與藥物治療、其他非藥物治療聯(lián)合使用可以作為新的有潛力的疼痛緩解方式［57，80］。例如，VR和非侵入性腦刺激（noninvasive brain stimulation，NIBS）聯(lián)合使用對脊髓損傷患者神經(jīng)性疼痛有積極作用［57］。最近，Aurucci 等［81］自主設(shè)計出了腦機(jī)接 口（braincomputer interface，BCI），通過實(shí)時監(jiān)測腦電圖結(jié)合皮膚電導(dǎo)的神經(jīng)生理特征，實(shí)時觸發(fā)經(jīng)皮神經(jīng)電刺 激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）和VR 的多感官干預(yù)，使患者神經(jīng)性疼痛癥狀量表（neuropathic pain symptom inventory，NPSI）評分降低50%，顯示出極大的潛能。

盡管研究發(fā)現(xiàn)CBT和VR療法在認(rèn)知和神經(jīng)性疼痛管理方面有著很好的應(yīng)用，但當(dāng)前的研究仍然存在一些不足，許多問題值得在未來研究中繼續(xù)探索。首先，目前的疼痛效果評價方法存在局限性，普遍使用自我報告的數(shù)字評定表，由于個體差異對疼痛的評級顯然存在主觀性，采用更先進(jìn)的生理監(jiān)測技術(shù)客觀評價疼痛程度可能會使研究結(jié)果更有可信度。CBT 和VR 療法的適用人群存在一定的差異，VR 的適用性相較于CBT 更加廣泛［10］。目前尚沒有對其鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行系統(tǒng)比較的結(jié)論，需要研究人員進(jìn)行更大規(guī)模的人群研究來解決這一問題。其次，CBT和VR對神經(jīng)病理痛的治療作用機(jī)制方面目前研究尚不夠深入，能否調(diào)節(jié)離子通道或表觀遺傳修飾進(jìn)而緩解疼痛還沒有相關(guān)報道，應(yīng)鼓勵基礎(chǔ)研究者投身其中探索更多作用機(jī)制，為疼痛患者減輕痛苦。此外，應(yīng)該基于VR提供更加個性化的治療方案，針對性別、年齡和興趣愛好等因素設(shè)計不同的VR 內(nèi)容類型，量身定制VR 參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)更好的沉浸效果和最大程度的疼痛緩解，也可以在VR 中加入低信噪比（5 dB）的聲音，最新研究發(fā)現(xiàn)，低信噪比（5 dB）的聲音可以通過皮質(zhì)丘腦回路誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并且在聲音停止刺激后，這種積極影響至少可以維持兩天［82］。因此，神經(jīng)性疼痛管理仍然是一個有待解決的重要課題，應(yīng)該實(shí)施基于藥物治療和非藥物治療的多學(xué)科、多模式管理策略。不僅要解決鎮(zhèn)痛問題，還要解決影響患者疼痛體驗以及對生活質(zhì)量和功能產(chǎn)生不利影響的心理社會因素。