陳佳穎 張麗芝 王正春

（1）寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，寧波 315211；2）寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院，寧波 315100）

認(rèn)知功能包括不同的認(rèn)知過(guò)程，如學(xué)習(xí)、注意力、記憶、語(yǔ)言、推理和決策等，是智力發(fā)展的重要組成部分。根據(jù)美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)第五版《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5），神經(jīng)認(rèn)知障礙（neurocognitive disorders）涵蓋了多種疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、亨廷頓病、帕金森病、物質(zhì)/藥物依賴、譫妄、病毒感染和創(chuàng)傷性腦損傷等，這些疾病導(dǎo)致嚴(yán)重或輕度的神經(jīng)認(rèn)知障礙，在注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、知覺運(yùn)動(dòng)和社會(huì)認(rèn)知等不同維度或多維度上出現(xiàn)損害。認(rèn)知損傷不僅存在于神經(jīng)認(rèn)知障礙類別的疾病中，也存在于其他類型的神經(jīng)精神疾病中，如精神分裂癥和雙相障礙。精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知損傷（cognition impairments associated with schizophrenia，CIAS）是患者無(wú)法良好回歸社會(huì)的重要原因之一［1］。根據(jù)2020 年美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)（American Psychiatric Association，APA）發(fā)布的精神分裂癥治療指南，治療目標(biāo)已從強(qiáng)調(diào)減少或消除癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)調(diào)促進(jìn)及維持康復(fù)，強(qiáng)調(diào)當(dāng)前治療需要更加關(guān)注患者認(rèn)知功能的改善［2］。然而，目前臨床上缺乏有效地改善精神分裂癥認(rèn)知功能損傷的預(yù)防和治療手段［3］。因此，對(duì)于神經(jīng)精神疾病中的認(rèn)知損傷，包括精神分裂癥，需要探索新的治療策略和方法，以改善患者的認(rèn)知功能。本文通過(guò)綜述光療（light treatment，LT）在神經(jīng)精神疾病認(rèn)知損傷中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀、可能的作用機(jī)制以及不同光療方式的研究進(jìn)展，為光療改善認(rèn)知損傷的參數(shù)和技術(shù)優(yōu)化，以及臨床推廣提供理論支持。

LT 是一種利用人工或自然光源，通過(guò)使用不同時(shí)間長(zhǎng)度和強(qiáng)度的光線照射來(lái)預(yù)防和治療疾病的物理治療方法。在臨床上，已經(jīng)應(yīng)用的常見LT 方式包括以下幾種。a.光照治療（light therapy），也被稱為光照療法或光線療法，通過(guò)暴露于特定光譜的人工光源下，模擬自然光照，用于治療季節(jié)性情感障礙（seasonal affective disorder，SAD）和睡眠障礙等。b.光動(dòng)力療法（photodynamic therapy），該療法結(jié)合光敏劑和特定波長(zhǎng)的光照，以治療癌癥、皮膚病、眼部疾病等。光敏劑被激活后，產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，對(duì)目標(biāo)組織有選擇性地殺死或損傷病理細(xì)胞。c.紅光治療（red light therapy），紅光療法利用特定波長(zhǎng)的紅光，通過(guò)照射皮膚表面，促進(jìn)細(xì)胞代謝、增強(qiáng)血液循環(huán)、促進(jìn)傷口愈合等。它在皮膚修復(fù)、炎癥緩解和疼痛緩解方面應(yīng)用廣泛。d.藍(lán)光治療（blue light therapy），藍(lán)光療法使用特定波長(zhǎng)的藍(lán)光，主要用于治療皮膚病，如青春痘（痤瘡）和銀屑病等。藍(lán)光的抗菌和抗炎特性可幫助減少痤瘡引起的細(xì)菌感染和炎癥。這些光療方式已在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，并取得了一定的療效。然而，具體的應(yīng)用范圍和治療方案可能因病種、臨床情況和醫(yī)生的判斷而有所不同。在實(shí)施任何光療之前，建議與專業(yè)醫(yī)生咨詢，以獲得個(gè)性化的治療建議和指導(dǎo)。

隨著內(nèi)在光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC）的 發(fā)現(xiàn)，人們意識(shí)到它在非成像功能（non-imageforming functions，NIFFs）中起著關(guān)鍵作用［4］，這引起了對(duì)光與認(rèn)知、情緒等功能之間關(guān)系的廣泛關(guān)注［5］，除了參與形成視覺圖像外，外界光信息還與情緒、認(rèn)知等非成像功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，光照強(qiáng)度和光照模式的變化可以對(duì)學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響。光照強(qiáng)度不足或光照模式紊亂可以導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶能力的損害［6-7］，然而，強(qiáng)光干預(yù)可以提高恐懼記憶和空間學(xué)習(xí)記憶［7-8］，此外，明亮的工作環(huán)境可以顯著提升人們的學(xué)習(xí)和工作效率［9-10］。這些研究結(jié)果表明，光照對(duì)認(rèn)知功能的影響是多方面的。ipRGC通過(guò)發(fā)送光信號(hào)到大腦的其他區(qū)域，參與光調(diào)節(jié)的生理過(guò)程。這些區(qū)域包括視覺皮層、杏仁核和下丘腦等結(jié)構(gòu)，它們與情緒、認(rèn)知和行為調(diào)控密切相關(guān)。ipRGC 通過(guò)光照的調(diào)節(jié)，可以影響大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、腦電活動(dòng)的節(jié)律性以及突觸可塑性等機(jī)制，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知和情緒產(chǎn)生影響。

在臨床應(yīng)用方面，不同LT 方式已經(jīng)在改善認(rèn)知功能方面取得了一定的應(yīng)用。光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation，PBM），也被稱為低能量光療（low-level light therapy，LLLT）或冷激光療法，指的是利用低強(qiáng)度激光或發(fā)光二極管（lightemitting diode，LED）等光源對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行刺激，促進(jìn)愈合和組織再生的治療應(yīng)用。PBM 采用特定波長(zhǎng)的光，通常在紅光或近紅外光譜范圍內(nèi)，能夠穿透皮膚與細(xì)胞和組織相互作用［11］。PBM 的作用機(jī)制涉及光能被細(xì)胞色素等細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)吸收，例如線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素c 氧化酶（cytochrome c oxidase，CCO）。這種相互作用會(huì)引發(fā)一系列細(xì)胞反應(yīng)，包括增加三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)活性氧（reactive oxygen species，ROS）的水平，以及激活與細(xì)胞修復(fù)和再生相關(guān)的信號(hào)通路［12］。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，PBM 已被研究其潛在的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用。例如，藍(lán)光療法和激光療法等光療方式已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。這些光療方式通過(guò)調(diào)節(jié)光的特定參數(shù)，例如光強(qiáng)度、波長(zhǎng)和持續(xù)時(shí)間，以實(shí)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知功能的改善。此外，光療與藥物治療的聯(lián)合應(yīng)用也有新的進(jìn)展。通過(guò)研究光照與特定藥物相互作用的方式，可以更好地理解LT 與藥物治療之間的協(xié)同效應(yīng)，以提高治療效果。已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)提供了LT 改善認(rèn)知功能的證據(jù)［13-17］。LT能有效改善神經(jīng)精神疾病的認(rèn)知功能，在認(rèn)知損傷的治療中有很好的應(yīng)用前景。LT 通過(guò)調(diào)節(jié)光的參數(shù)，如光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)和持續(xù)時(shí)間，影響大腦中的ipRGC 活動(dòng)，從而影響認(rèn)知功能。然而，具體的機(jī)制尚未完全闡明。并且，LT 在臨床應(yīng)用中仍存在一些局限性。例如，光照參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體差異的影響可能會(huì)限制LT的效果。因此，需要進(jìn)一步研究和優(yōu)化LT 的參數(shù)和技術(shù)，以提高其在認(rèn)知損傷改善中的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文旨在總結(jié)LT在神經(jīng)精神疾病認(rèn)知損傷中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，并探討與之相關(guān)的作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)LT 的進(jìn)一步研究，可以為L(zhǎng)T 在認(rèn)知損傷治療中的優(yōu)化和推廣提供更多的理論支持。

1 LT改善認(rèn)知損傷的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

LT 作為一種無(wú)創(chuàng)的物理療法，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用于抑郁癥（depression）、焦慮癥（anxiety）和季節(jié)性情感障礙等疾病的治療中。近年來(lái)，LT 在改善認(rèn)知損傷方面也顯示出了潛力，特別是在AD、輕度認(rèn)知功能損害（MCI）、腦損傷后認(rèn)知障礙以及精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知損傷方面。

1.1 LT在阿爾茨海默病（AD）中的應(yīng)用

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，逐漸影響記憶、執(zhí)行功能、視覺空間能力、注意力和其他認(rèn)知功能［18］。AD的特征是在大腦受影響最嚴(yán)重的區(qū)域，如內(nèi)側(cè)顳葉和新皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中，積累了β淀粉樣蛋白（Aβ），形成神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這種蛋白質(zhì)積累與進(jìn)行性的認(rèn)知損傷密切相關(guān)［19］。目前，針對(duì)AD 的治療缺乏特異性的療法。傳統(tǒng)上，藥物治療被廣泛應(yīng)用于AD的管理，包括美金剛（Memantine hydrochloride）、他克林（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、加蘭他敏（Galanthamine）和卡巴拉?。≧ivastigmine）等。然而，這些藥物在改善AD的癥狀和病程上的臨床效果有限。近年來(lái)，綠谷制藥的GV-971 也引起了一定的關(guān)注。GV-971 是一種多糖類化合物，被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝產(chǎn)物來(lái)影響AD 的發(fā)病機(jī)制。雖然GV-971 在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的益處，但仍需要更多的研究來(lái)評(píng)估其長(zhǎng)期療效和安全性。目前AD治療仍面臨挑戰(zhàn)，研究人員不斷努力尋找新的治療方法和策略。LT 作為一種新興的治療手段，顯示出在改善AD的認(rèn)知損傷方面的潛力。一些研究表明，經(jīng)過(guò)LT 治療的AD 患者在記憶、注意力和執(zhí)行功能等方面取得了一定的改善。LT 可能通過(guò)刺激光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)腦內(nèi)的生物鐘和神經(jīng)炎癥反應(yīng)來(lái)產(chǎn)生治療效果。然而，對(duì)于LT在AD治療中的最佳參數(shù)、治療持續(xù)時(shí)間和長(zhǎng)期效果，仍需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)確定。

在對(duì)AD動(dòng)物模型的研究中，LT顯示出對(duì)改善認(rèn)知功能和減少Aβ 沉積具有顯著效果。Zhang等［20］的研究采用了PBM 范式，使用波長(zhǎng)為632.8 nm、功率為92 mW的光進(jìn)行治療。每天治療10 min，共持續(xù)30 d。研究發(fā)現(xiàn)，相比未經(jīng)PBM治療的APPswe/PS1dE9（APP/PS1）小鼠，接受PBM 治療的小鼠腦皮層和海馬中的可溶性Aβ1-40和Aβ1-42 顯著減少。此外，通過(guò)Morris 水迷宮和空間探針測(cè)試發(fā)現(xiàn)，PBM 有效改善了APP/PS1 小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷［20］（表1）。Tao等［21］的研究使用波長(zhǎng)為1 070 nm的光，脈沖頻率為10 Hz和40 Hz，平均功率密度為25 mW/cm2。他們對(duì)APP/PS1小鼠進(jìn)行了連續(xù)60 d的照射。研究結(jié)果顯示，1 070 nm 光能夠降低APP/PS1 小鼠皮層中的Aβ 負(fù)荷。此外，給予10 Hz 脈沖的1 070 nm 光能夠成功挽救12 月齡未經(jīng)照射的APP/PS1 小鼠的短期記憶障礙，而40 Hz 脈沖光則未能緩解。通過(guò)Morris 水迷宮測(cè)試還發(fā)現(xiàn)，10 Hz 脈沖的1 070 nm光相較于40 Hz 脈沖更顯著地改善了12 月齡APP/PS1 小鼠的短期記憶和空間學(xué)習(xí)能力［21］（表1）。此外，Iaccarino 等［22］研究表明，將AD 小鼠長(zhǎng)期暴露在40 Hz 的光照下，能夠刺激AD 小鼠的γ 腦電波，減少腦中的Aβ，改善小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，并進(jìn)而改善小鼠的認(rèn)知功能［22］。Tao 等［21］和Iaccarino 等［22］研究結(jié)果不同可能是兩項(xiàng)研究使用波長(zhǎng)不同，前者使用的是1 070 nm 波長(zhǎng)的光，后者使用的是4 793 nm 波長(zhǎng)的光。其次二者研究的小鼠模型也并不相同，前者研究的是雌性APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠和同窩的WT小鼠，后者主要研究的是雄性雙轉(zhuǎn)基因5XFAD Cre 小鼠，也有涉及到對(duì)雄性和雌性APP/PS1 小鼠、雄性TauP301S 小鼠和WT 小鼠（C57Bl/6）的部分研究。因此，需要更多的研究來(lái)探索在不同光照強(qiáng)度和不同脈沖頻率下，LT對(duì)AD認(rèn)知損傷的治療效果。

LT在AD的臨床試驗(yàn)中顯示出有效緩解認(rèn)知損傷的效果。Kim 等［23］的研究針對(duì)輕中度AD 患者進(jìn)行了試驗(yàn)。治療組的14 名患者每天早上坐在距離小LED燈箱（富含藍(lán)光的白光）約16 cm處1 h，持續(xù)2 周。對(duì)照組的11 名患者在1 h 暴露期間戴著深色的藍(lán)色衰減太陽(yáng)鏡。研究結(jié)果顯示，在LT 后4 周的隨訪中，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分顯著增加，并且在治療后的立即評(píng)分也有增加的趨勢(shì)。這表明富含藍(lán)光的LT 可以改善AD 患者的整體認(rèn)知功能，并且具有持久的效果［23］（表1）。Riemersman-van der Lek等［24］的研究對(duì)養(yǎng)老院居民進(jìn)行了長(zhǎng)期的LT干預(yù)，平均持續(xù)15 個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)3.5 年。在干預(yù)期間，居民接受全天明亮（±1 000 Lux）或昏暗（±300 Lux）的光照。研究發(fā)現(xiàn)，在MMSE中，光照組的認(rèn)知分?jǐn)?shù)平均減少了0.9分，認(rèn)知退化相對(duì)改善了5%。這表明光照可以減緩AD 患者認(rèn)知功能的退化［24］（表1）。這些臨床試驗(yàn)提供了LT 對(duì)AD患者認(rèn)知損傷緩解的證據(jù)。其中一項(xiàng)研究使用富含藍(lán)光的LT，而另一項(xiàng)研究則注重提供全天明亮的光照。這些結(jié)果表明，LT對(duì)AD患者的認(rèn)知功能具有改善作用，并且可能對(duì)長(zhǎng)期干預(yù)產(chǎn)生積極影響。然而，也有研究并未發(fā)現(xiàn)明顯療效。黃海華等［25］的研究比較了不同光照強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間下對(duì)AD患者進(jìn)行LT的效果。他們將患者分為接受30、60、120 min 和無(wú)光照治療的組別，并在1 個(gè)月前后評(píng)估了他們的認(rèn)知功能，使用了MMSE 進(jìn)行評(píng)分。研究結(jié)果顯示，在上午10 000 lux光照強(qiáng)度下，不同持續(xù)時(shí)間的LT 對(duì)AD 患者的認(rèn)知功能改善效果沒有顯著差異。這表明LT 對(duì)AD 患者的認(rèn)知功能可能影響不大［25］。Dahm 等［26］對(duì)各種光照強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間下的LT 臨床研究進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)于LT 在改善AD 患者的認(rèn)知等方面的作用仍存在爭(zhēng)議，部分研究結(jié)果顯示其效果不明確［26］。這些研究結(jié)果表明，LT在AD患者中的干預(yù)效果存在爭(zhēng)議。然而，需要指出的是，LT 的最佳參數(shù)（如光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)、持續(xù)時(shí)間）和治療方案仍然需要進(jìn)一步研究和確認(rèn)。此外，AD是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，其治療需要多種綜合手段和策略的綜合應(yīng)用。因此，在評(píng)估LT 作為AD 治療方法時(shí)，仍需要更多的研究來(lái)深入了解其作用機(jī)制和適用范圍，以及與其他治療方法的結(jié)合應(yīng)用?？傊壳霸絹?lái)越多的研究表明，LT可以有效改善AD模型小鼠和患者的認(rèn)知損傷，且并未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。大多數(shù)評(píng)估LT 對(duì)AD 的效果都是在進(jìn)展的早期階段進(jìn)行的，并且，與其他治療方法一樣，不能挽救已經(jīng)發(fā)生退行性病變的神經(jīng)元，使其免于凋亡或恢復(fù)到正常的細(xì)胞狀態(tài)［26］。

1.2 LT在輕度認(rèn)知功能損害（MCI）中的應(yīng)用

MCI是一種在正常衰老和臨床診斷的AD之間的中間狀態(tài)，患者可能有輕微的認(rèn)知問題，但日常功能尚未受到嚴(yán)重影響。LT 在MCI 中的應(yīng)用有一些研究和探索，但仍處于早期階段。

研究顯示，經(jīng)過(guò)PMB 治療的MCI 患者在認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)出了一定的改善，尤其是在執(zhí)行功能和記憶方面，并有助于延緩病情進(jìn)展。Baik等［27］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了使用（610±10）nm波長(zhǎng)LT前和經(jīng)過(guò)8周干預(yù)后MCI患者的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示光照對(duì)執(zhí)行功能、語(yǔ)言和視覺記憶等認(rèn)知領(lǐng)域有所改善［27］（表1）。另外，Salehpour 等［28］進(jìn)行了一項(xiàng)研究，比較了使用多模式PMB（經(jīng)顱、經(jīng)身體墊、經(jīng)鼻內(nèi)）治療前和治療4周后的輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示光照對(duì)視覺空間執(zhí)行功能、數(shù)學(xué)能力、定向、工作記憶表現(xiàn)等都有所增強(qiáng)［28］（表1）。Chan等［29］將18 名MCI 患者隨機(jī)分為真或假PBM 兩組，其中一組接受350 s 的具有810 nm 連續(xù)波光，輻照度為20 mW/cm2的PBM 治療，另一組接受350 s 的假刺激，所有受試者在刺激前后都進(jìn)行了視覺記憶跨度測(cè)試，并使用功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）測(cè)量了他們?cè)谌蝿?wù)期間的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。結(jié)果顯示，在MCI 受試者中，只有接受PBM 的受試者，在任務(wù)期間表現(xiàn)出視覺記憶的顯著改善和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的降低。這些研究結(jié)果表明，PBM 可能會(huì)減少完成需要高記憶負(fù)荷的任務(wù)所需的認(rèn)知努力，從而提高M(jìn)CI 患者的認(rèn)知能力［29］（表1）。這些研究為L(zhǎng)T在MCI治療中的潛在效果提供了初步的證據(jù)。

然而，另有一些研究結(jié)果尚不一致。例如，Naeser等［30］于2014年進(jìn)行的研究探討了光腦刺激對(duì)MCI 患者的影響，結(jié)果顯示一些患者在認(rèn)知功能和情緒狀態(tài)上有一定改善，但這些結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證和確認(rèn)［30］。當(dāng)前研究結(jié)果并不一致的原因可能包括研究樣本量較小，具體給光治療方案不完全一致導(dǎo)致的。目前的研究仍處于早期階段，需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證光對(duì)MCI 患者認(rèn)知障礙的改善作用，并確定LT 在MCI 治療中的最佳應(yīng)用方式、治療頻率和持續(xù)時(shí)間等因素。

1.3 LT在腦損傷后認(rèn)知障礙中的應(yīng)用

腦損傷后認(rèn)知障礙是腦部創(chuàng)傷后的常見并發(fā)癥。LT 在腦損傷后的認(rèn)知障礙中的應(yīng)用仍處于研究階段，但已經(jīng)顯示出潛在的益處。研究表明，LT 可以幫助腦損傷后認(rèn)知障礙患者恢復(fù)注意力、記憶和執(zhí)行功能。一項(xiàng)對(duì)腦損傷后認(rèn)知障礙患者的研究探討了經(jīng)顱光療（transcranial photobiomodulation，tPBM）對(duì)認(rèn)知功能的影響。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)多個(gè)療程的tPBM治療后，患者在注意力、工作記憶和信息處理速度等認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)出改善，并且這種改善在治療后的幾個(gè)月仍可持續(xù)。

Naeser 等［31］觀察了兩名患有慢性創(chuàng)傷性腦損傷的患者，在經(jīng)過(guò)多個(gè)療程的tPBM治療后的認(rèn)知功能改善情況。結(jié)果顯示，這兩名患者在注意力、工作記憶和信息處理速度等認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)出了明顯的改善，并且這種改善在治療后的幾個(gè)月仍然可持續(xù)［31］（表1）。需要注意的是，這項(xiàng)研究的樣本量較小，并且是針對(duì)個(gè)體病例進(jìn)行的觀察。因此，更大規(guī)模和隨機(jī)對(duì)照的臨床研究仍然需要進(jìn)行，以更好地評(píng)估tPBM 在腦損傷后認(rèn)知障礙中的效果。Barrett 等［32］通過(guò)對(duì)腦損傷后認(rèn)知障礙患者進(jìn)行近紅外光（near-infrared light，NIR）照射治療，并評(píng)估其對(duì)記憶、學(xué)習(xí)和注意力等認(rèn)知功能的影響。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)一定療程的NIR照射后，患者在這些認(rèn)知功能方面取得了一定的改善［32］（表1）。然而，需要注意的是，這項(xiàng)研究可能存在一些限制，例如樣本量較小、缺乏對(duì)照組等。因此，為了更全面地評(píng)估NIR照射治療在腦損傷后認(rèn)知障礙中的療效，更多大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究仍然需要進(jìn)行。此外，一些基于動(dòng)物模型的研究支持LT在促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸重建方面的潛在作用，從而有助于恢復(fù)腦損傷后受影響的認(rèn)知功能。

動(dòng)物模型研究結(jié)果表明，LT 可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)，增加突觸連接，并促進(jìn)神經(jīng)元之間的通信。Xuan等［33］探討了經(jīng)顱低水平激光治療（transcranial low-level laser therapy，tLLLT）對(duì)小鼠腦損傷后學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)前體細(xì)胞的影響。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱低水平激光治療可以增強(qiáng)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，并促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的生成，從而有助于腦損傷后的恢復(fù)過(guò)程［33］（表1）。Xuan 等［34］使用小鼠模型進(jìn)行了LT 治療，并評(píng)估了其對(duì)腦損傷后認(rèn)知功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，LT 可以增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的產(chǎn)生，并促進(jìn)突觸的形成，從而有助于恢復(fù)認(rèn)知功能［34］。需要指出的是，盡管動(dòng)物模型的研究為L(zhǎng)T 在腦損傷后認(rèn)知障礙中的應(yīng)用提供了一定的支持，但人類研究仍然是必要的，以更準(zhǔn)確地評(píng)估LT 對(duì)認(rèn)知功能恢復(fù)的效果。此外，治療方案的優(yōu)化和具體機(jī)制的進(jìn)一步研究也是未來(lái)研究的重要方向。

盡管當(dāng)前研究結(jié)果顯示了LT 在腦損傷后認(rèn)知障礙中的潛在應(yīng)用，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)確認(rèn)其有效性和最佳治療方案。此外，LT 的具體機(jī)制以及如何優(yōu)化治療參數(shù)（如光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)和持續(xù)時(shí)間）等仍需要進(jìn)一步的研究和探索。

1.4 LT在精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙中的應(yīng)用

認(rèn)知障礙可被認(rèn)為是精神分裂癥患者的核心癥狀，與病前狀態(tài)相比，幾乎所有（98%）精神分裂癥患者均表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降，顯示出更廣泛領(lǐng)域的認(rèn)知障礙，且每個(gè)領(lǐng)域的嚴(yán)重程度各不相同［35］。此外，認(rèn)知障礙被視為精神分裂癥功能恢復(fù)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素之一，因?yàn)樗鼘?duì)患者的生活質(zhì)量、社會(huì)心理康復(fù)方案的有效性和就業(yè)保留有直接影響［36］。然而，抗精神病藥物是最廣泛認(rèn)可和最常用的精神分裂癥治療方法，對(duì)認(rèn)知損傷和陰性癥狀幾乎沒有作用［37］。認(rèn)知功能和陰性癥狀具有相似的特征，認(rèn)知功能較差與陰性癥狀高相關(guān)［38］。LT在精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙中的應(yīng)用仍處于研究階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。然而，一些初步的研究表明，LT 可能對(duì)改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能具有潛在益處。

Aichhorn 等［39］采用了一項(xiàng)小規(guī)模的試驗(yàn)，作為初步探索。參與者接受了亮光療法的干預(yù)，即每天暴露于強(qiáng)光照射下一定的時(shí)間。研究使用了評(píng)估工具，如陰性癥狀量表，來(lái)評(píng)估干預(yù)前后患者的癥狀變化。根據(jù)研究結(jié)果，亮光療法在緩解精神分裂癥患者的陰性癥狀方面顯示出一定的潛力。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，研究者觀察到參與者的陰性癥狀有所改善［39］。然而，這是一項(xiàng)初步的研究，樣本量較小，因此需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究來(lái)驗(yàn)證和進(jìn)一步了解亮光療法在精神分裂癥陰性癥狀治療中的效果和安全性。Aichhorn等［39］表明LT能夠改善精神分裂癥的陰性癥狀，對(duì)精神分裂癥殘留亞型（295.6）患者進(jìn)行10 000 Lux強(qiáng)光干預(yù)，采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome，PANSS）評(píng)估干預(yù)前后的相關(guān)認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)患者陰性評(píng)分有明顯改善，情緒的視覺模擬評(píng)分有主觀改善，但后者改善效果在停止強(qiáng)光干預(yù)后沒有持續(xù)［39］（表1）。另一項(xiàng)由Hirakawa等［40］進(jìn)行的研究，對(duì)一名66歲男性精神分裂癥殘留亞型（295.6）住院患者進(jìn)行了10 000 lux的亮光療法，在醫(yī)院從上午7:30到上午8:30 進(jìn)行，每周5 d，持續(xù)4 周。研究發(fā)現(xiàn)，陰性癥狀評(píng)估量表（the scale for the assessment of negative symptoms，SANS）的所有子量表評(píng)分均降低，且在亮光治療完成后16周進(jìn)行隨訪評(píng)估時(shí)，患者的SANS評(píng)分沒有改變，陰性癥狀在隨訪期間沒有加重［40］。

一項(xiàng)研究對(duì)患有慢性精神分裂癥的患者進(jìn)行了LT 治療?；颊弑浑S機(jī)分配到治療組和對(duì)照組，并在6 個(gè)療程中接受LLLT 頭盔型激光或假裝激光的處理。結(jié)果顯示，在治療結(jié)束后和治療后兩個(gè)月的隨訪中，治療組的抑郁/焦慮癥狀顯著減少，但其他的評(píng)估測(cè)試（如PANSS 和MMSE）并沒有顯示出顯著差異［41］。

此外，Roopram 等［42］的研究旨在比較接受常規(guī)治療和接受額外強(qiáng)光干預(yù)的精神分裂癥患者之間的癥狀嚴(yán)重程度。在這項(xiàng)研究中，干預(yù)組接受常規(guī)治療以及連續(xù)5 d每天30 min的5 000 Lux的強(qiáng)光干預(yù)，而對(duì)照組只接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，強(qiáng)光干預(yù)對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性量表評(píng)分沒有顯著影響，并且在干預(yù)后的PANSS 的一般精神病理學(xué)量表評(píng)分顯示出顯著增加，表明精神癥狀的總體嚴(yán)重程度增加［42］。這些結(jié)果表明，在這個(gè)特定的研究中，強(qiáng)光干預(yù)并沒有對(duì)精神分裂癥的癥狀產(chǎn)生積極的影響，反而可能導(dǎo)致精神癥狀的加重。然而，需要注意的是，這僅是一項(xiàng)研究的結(jié)果，可能受到樣本大小、干預(yù)方案和其他因素的影響。進(jìn)一步的研究仍然需要進(jìn)行來(lái)確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)，并深入探究LT對(duì)精神分裂癥癥狀的影響。

目前LT 用于精神分裂癥認(rèn)知損傷的臨床報(bào)道非常有限，僅有的幾篇報(bào)道證據(jù)有效性不足。譬如研究病例數(shù)目較少，沒有與對(duì)照組進(jìn)行比較，試驗(yàn)的開放式設(shè)計(jì)使得研究?jī)r(jià)值稍顯不足，光照模式，光暴露方式并不是最佳狀態(tài)等問題。因此，LT 對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的效果仍然存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明LT對(duì)陰性癥狀的影響。

總體而言，LT 作為一種無(wú)創(chuàng)的物理療法在認(rèn)知損傷治療中呈現(xiàn)出潛力，并已在臨床上取得一定的應(yīng)用進(jìn)展。然而，為了進(jìn)一步優(yōu)化LT 的臨床應(yīng)用，仍需深入研究LT 的最佳參數(shù)、長(zhǎng)期效果以及作用機(jī)制，以提供更準(zhǔn)確的治療方案和更好的臨床效果。雖然LT 在認(rèn)知損傷治療中顯示出潛力，但目前仍存在一些臨床局限性，例如LT 的最佳參數(shù)（如光照強(qiáng)度、波長(zhǎng)、持續(xù)時(shí)間）仍需進(jìn)一步研究確定，LT 的長(zhǎng)期效果和持續(xù)時(shí)間還需要更多的研究來(lái)評(píng)估。此外，LT 的應(yīng)用范圍仍在擴(kuò)展中，對(duì)于不同類型和嚴(yán)重程度的認(rèn)知損傷，LT 的效果可能存在差異。因此，個(gè)體化的治療方案和參數(shù)調(diào)整對(duì)于LT的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。此外，LT在認(rèn)知損傷治療中的機(jī)制尚不完全清楚。盡管已有研究表明，LT 可以通過(guò)調(diào)節(jié)光敏視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和視覺通路來(lái)改善認(rèn)知功能，但具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究和闡明。

Table 1 Clinical application of light treatment in cognitive impairment表 1 光療改善認(rèn)知損傷的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2 LT改善認(rèn)知損傷的機(jī)制研究現(xiàn)狀

目前，關(guān)于LT 改善認(rèn)知損傷的機(jī)制的研究還在不斷發(fā)展中。已經(jīng)確定的可能途徑有以下幾種。a.調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。光暴露已知可以調(diào)節(jié)人體的晝夜節(jié)律［43］，這對(duì)于保持健康的睡眠模式和認(rèn)知功能非常重要。b.神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)。LT 被認(rèn)為可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活和增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors）的釋放來(lái)提供神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用。紅光可以通過(guò)激活光感受器蛋白來(lái)傳遞信號(hào)，其中一個(gè)典型的例子是Rhodopsin 蛋白。Rhodopsin 是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，存在于視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞中，可以感知紅光并觸發(fā)視覺信號(hào)傳導(dǎo)［44］。另外，一些光敏受體蛋白如光敏酶也能被紅光激活。光敏酶存在于細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜上，紅光的刺激可以增加光敏酶的活性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的能量代謝［45］。c.血液循環(huán)改善。LT可以促進(jìn)血液循環(huán)和微循環(huán)的改善，增加腦部氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，有利于認(rèn)知功能的恢復(fù)和改善。d.抗炎作用。LT可能具有抗炎作用，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，并減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷，這可以改善認(rèn)知功能［46］。大腦的慢性炎癥已被發(fā)現(xiàn)與多種精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，降低炎癥可能是有益的。e.神經(jīng)可塑性。LT可能刺激神經(jīng)可塑性［47］，即大腦重新組織和形成神經(jīng)元之間新連接的能力。這可能導(dǎo)致包括記憶和學(xué)習(xí)在內(nèi)的認(rèn)知功能的提高。f.減少氧化應(yīng)激。LT已被證明可以減少氧化應(yīng)激［48］，氧化應(yīng)激是一種細(xì)胞損傷，可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。紅外光被認(rèn)為可以激活一些紅外受體蛋白，如紅外感受離子通道。這些通道蛋白對(duì)紅外光的敏感性使得細(xì)胞可以感知和響應(yīng)紅外光刺激［49］。此外，紅外光的作用還可能涉及其他蛋白質(zhì)和通路，例如與溫度敏感的離子通道、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)等［50］。然而，關(guān)于紅外光具體激活哪些蛋白質(zhì)和通路的研究尚處于探索階段。

此外，LT 還被認(rèn)為與腦電活動(dòng)、神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)生化因素有關(guān)?？傮w而言，LT 通過(guò)多種途徑改善認(rèn)知功能的機(jī)制可能是多因素的，涉及上述途徑的組合。需要進(jìn)行更多的研究來(lái)充分了解其作用機(jī)制，并優(yōu)化不同疾病的治療方案。下面將重點(diǎn)描述光與腦電活動(dòng)、神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)生化因素有關(guān)的研究進(jìn)展。

2.1 LT通過(guò)影響腦電活動(dòng)影響認(rèn)知

大腦在不同行為或狀態(tài)下可以產(chǎn)生多種腦電波（人腦內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞之間傳遞信息時(shí)產(chǎn)生的生物電信號(hào)），如β、α、θ、δ 和γ 波等。其中γ 波的頻率為25～100 Hz（通常為40 Hz），參與腦的高級(jí)功能，例如注意力、認(rèn)知能力或者工作記憶。

LT 可以通過(guò)影響腦電活動(dòng)來(lái)影響認(rèn)知功能。研究表明，不同頻率和強(qiáng)度的光刺激可以調(diào)節(jié)腦電波的頻率和相干性，從而對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響。一種常見的LT 方法是利用閃爍光刺激，例如40 Hz 的閃爍光。這種刺激被發(fā)現(xiàn)可以增強(qiáng)腦中的γ 波活動(dòng)。γ 波與認(rèn)知功能密切相關(guān)，γ 波的異常與一些神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）有關(guān)。通過(guò)調(diào)節(jié)γ 波活動(dòng)，光療可能改善認(rèn)知功能并減少與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知損傷。此外，光療還可以影響其他腦電波的頻率，如α波和θ波。這些波動(dòng)與注意力、放松和記憶等認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)。通過(guò)調(diào)節(jié)這些腦電波的頻率和相干性，光療可以調(diào)節(jié)大腦的活動(dòng)模式，從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生積極的影響。需要注意的是，LT 對(duì)腦電活動(dòng)的影響可能與光的參數(shù)（如強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間）、個(gè)體差異和疾病狀態(tài)等因素有關(guān)。因此，在設(shè)計(jì)和應(yīng)用LT 時(shí)，需要綜合考慮這些因素，并進(jìn)行進(jìn)一步的研究以深入了解LT 對(duì)腦電活動(dòng)和認(rèn)知的影響機(jī)制。

LT 可以影響腦電活動(dòng)，包括腦波頻率和相干性。以往的研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者的γ 波呈現(xiàn)異常，但尚不清楚γ頻段異常是疾病發(fā)生的結(jié)果還是疾病開始的原因。Iaccarino 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型的早期，甚至在未發(fā)現(xiàn)小鼠任何癥狀之前，γ 波就已經(jīng)出現(xiàn)異常。這表明，患者的γ 波異常可能是導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因之一。Iaccarino等［22］的研究揭示了40 Hz閃爍光可以刺激AD小鼠的γ 腦電波，減少腦內(nèi)的β 淀粉樣蛋白，并改善小膠質(zhì)細(xì)胞的功能［22］（圖1）。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，以40 Hz 頻率的“光+聲音”刺激可以減少類淀粉樣蛋白和Tau 蛋白的堆積，進(jìn)一步減少斑塊的形成，并對(duì)海馬和前額皮層的一部分產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響［51］。進(jìn)一步的研究表明，讓AD 小鼠長(zhǎng)期暴露在40 Hz光照下，不僅能有效改善神經(jīng)元和突觸的功能，還可以改善神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的“免疫吞噬”功能，從而改善小鼠的認(rèn)知能力。總的來(lái)說(shuō)，這種療法可以減少炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)突觸功能，并防止細(xì)胞死亡［47］。這些研究結(jié)果表明，LT通過(guò)調(diào)節(jié)腦電活動(dòng)、改善神經(jīng)細(xì)胞功能和減少蛋白質(zhì)堆積等機(jī)制，可能對(duì)改善認(rèn)知功能和AD等神經(jīng)退行性疾病具有潛在益處。值得注意的是，紐約大學(xué)Gy?rgy Buzsáki 教授團(tuán)隊(duì)［52］近期的研究發(fā)現(xiàn)，40 Hz 的光刺激并未引起AD 小鼠大腦中Aβ40/42 沉積水平的降低，也沒有觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的改變。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)40 Hz的光刺激對(duì)大腦新皮層和海馬體內(nèi)的γ波沒有產(chǎn)生顯著改變，且無(wú)法影響腦部深層的結(jié)構(gòu)活動(dòng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，40 Hz 的光刺激可能無(wú)法持續(xù)有效地影響AD的病理進(jìn)程［52］。

Fig.1 Light improves cognitive impairment through multiple mechanisms圖1 光通過(guò)多種機(jī)制改善認(rèn)知損傷

兩個(gè)課題組研究結(jié)果并不一致，我們認(rèn)為可能的原因有光療范式和動(dòng)物模型不一致等。a.LT 范式的差異。兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)所用的LT范式存在差異，包括光照強(qiáng)度和療程時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，光對(duì)認(rèn)知和情緒的調(diào)控在嚙齒類動(dòng)物中具有動(dòng)態(tài)特性［53］，一次暴露可能導(dǎo)致焦慮甚至認(rèn)知下降［54］，而連續(xù)一周的光暴露可以消除焦慮的影響，但認(rèn)知的提高仍不明顯［53，55］。較長(zhǎng)時(shí)間（3周及以上）的強(qiáng)光暴露才能顯著改善認(rèn)知［55］。因此，我們認(rèn)為Gy?rgy Buzsáki教授團(tuán)隊(duì)AD小鼠認(rèn)知改善不明顯的原因一方面可能是團(tuán)隊(duì)所用LT范式的光照強(qiáng)度（480 Lux）不夠且療程（1 h 或1 周）太短。b.AD 模型鼠的年齡。AD小鼠的年齡也可能是認(rèn)知改善不明顯的原因之一。LT可能在AD疾病的前驅(qū)期或早期發(fā)揮更多作用，對(duì)神經(jīng)元功能的調(diào)控，而對(duì)于疾病的中后期可能作用不明顯。Gy?rgy Buzsáki 教授團(tuán)隊(duì)所用的AD 模型鼠均為7 月齡的APP/PS1 和5FAD 鼠，這時(shí)候的AD 鼠認(rèn)知損傷和腦內(nèi)斑塊都特別嚴(yán)重了，已經(jīng)處于疾病的中晚期階段，導(dǎo)致神經(jīng)元器質(zhì)性或結(jié)構(gòu)性損傷發(fā)生，限制了LT 的預(yù)防和改善效果。此外，Gy?rgy Buzsáki 教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，40 Hz和強(qiáng)光都可以激活海馬膽堿能受體活性，這些結(jié)果均證明光確實(shí)有效。前提很可能是細(xì)胞本身具備基本的生理功能。綜合考慮，LT 在疾病早期可能更有希望改善神經(jīng)元功能損傷，實(shí)現(xiàn)對(duì)認(rèn)知的調(diào)控。然而，仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些假設(shè)，并探索LT改善認(rèn)知的新機(jī)制。

這項(xiàng)研究的結(jié)果提醒我們，關(guān)于40 Hz光刺激是否能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益的改善仍需要進(jìn)一步的探索和研究。盡管早期的研究表明40 Hz光刺激對(duì)改善認(rèn)知功能和AD具有潛在益處，但目前的研究結(jié)果暗示其可能不會(huì)對(duì)AD的病理過(guò)程產(chǎn)生持續(xù)有效的影響。因此，需要更多的研究來(lái)深入了解40 Hz光刺激的作用機(jī)制，以及確定其在治療中的適用性和潛在效果。

2.2 LT通過(guò)多條神經(jīng)環(huán)路影響認(rèn)知

LT 可以通過(guò)影響神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)來(lái)改善認(rèn)知功能。神經(jīng)環(huán)路是大腦中不同區(qū)域之間相互連接和交流的網(wǎng)絡(luò)，它們相互連接并在認(rèn)知過(guò)程中發(fā)揮重要作用。LT 可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的功能和相互作用，促進(jìn)認(rèn)知過(guò)程中的信息傳遞和協(xié)調(diào)，從而改善認(rèn)知功能。從功能的角度來(lái)看，哺乳動(dòng)物和人類有兩個(gè)檢測(cè)光的系統(tǒng)。第一個(gè)是負(fù)責(zé)圖像形成的經(jīng)典視覺系統(tǒng)，第二個(gè)是非圖像功能（non-imaging function，NIF）系統(tǒng)，其檢測(cè)環(huán)境輻射度并有助于調(diào)節(jié)生物體中的許多基本功能［56］。ipRGC 表達(dá)的黑視蛋白（OPN4基因編碼）光敏色素的發(fā)現(xiàn)是更好地了解NIF 系統(tǒng)的神經(jīng)基礎(chǔ)。光信息如何從ipRGC光電轉(zhuǎn)換后傳入至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的認(rèn)知功能腦區(qū)一直是領(lǐng)域內(nèi)研究的重點(diǎn)之一。

ipRGC-SCN-CA1環(huán)路是一個(gè)重要的神經(jīng)環(huán)路，涉及到視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）、ipRGC 和海馬CA1 區(qū)域。SCN 是哺乳動(dòng)物中主要的晝夜節(jié)律調(diào)控中樞，它接收來(lái)自視交叉的光信息，調(diào)節(jié)生物鐘和晝夜節(jié)律。研究表明，LT通過(guò)影響ipRGC-SCN-CA1 環(huán)路來(lái)改善認(rèn)知功能，特別是工作記憶。ipRGC是視網(wǎng)膜中的特殊感光細(xì)胞，它們接收光信號(hào)并將其傳遞給SCN。LT 通過(guò)刺激ipRGC，影響其與SCN 的連接，從而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和生物鐘［57］。Fernandez 等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，LT對(duì)海馬CA1區(qū)域的影響是通過(guò)ipRGC-SCN-CA1環(huán)路實(shí)現(xiàn)的（圖1）。LT 刺激ipRGC 后，通過(guò)SCN的傳導(dǎo)，影響到海馬CA1 區(qū)域，從而提高工作記憶功能。這表明LT 對(duì)認(rèn)知的改善并不依賴于SCN作為晝夜節(jié)律起搏器的功能，而是通過(guò)影響ipRGC-SCN-CA1 環(huán)路中的信號(hào)傳遞來(lái)實(shí)現(xiàn)［6］。綜上所述，ipRGC-SCN-CA1環(huán)路是LT影響認(rèn)知的重要神經(jīng)環(huán)路之一。LT 通過(guò)刺激ipRGC，調(diào)節(jié)其與SCN 的連接，進(jìn)而影響到海馬CA1 區(qū)域，從而改善工作記憶功能。這一發(fā)現(xiàn)為理解LT 對(duì)認(rèn)知的影響機(jī)制提供了重要線索。

Huang等［57］的研究提供了關(guān)于長(zhǎng)期LT如何提升小鼠空間記憶能力的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。通過(guò)c-Fos mapping實(shí)驗(yàn)、逆向跨單/雙突觸示蹤標(biāo)記技術(shù)以及化學(xué)遺傳學(xué)等方法，他們揭示了LT 提升小鼠空間記憶的神經(jīng)環(huán)路，即ipRGC-vLGN/IGL-Re-CA1 通路［57］。具體來(lái)說(shuō)，LT刺激光反應(yīng)型視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells，RGCs），這些細(xì)胞直接投射到視丘腹外側(cè)膝狀體（ventral lateral geniculate nucleus，vLGN）和膝狀體間小葉（intergeniculate leaflet，IGL）。這個(gè)通路的激活引起連接核（thalamic nucleus reunions，Re）神經(jīng)元的興奮，同時(shí)增強(qiáng)海馬CA1區(qū)域的Gamma振蕩（圖1）。連接核位于丘腦的中線，并與邊緣系統(tǒng)相互連接。它具有調(diào)節(jié)海馬中神經(jīng)元活動(dòng)的能力，并在記憶處理中發(fā)揮重要作用［58-59］。因此，LT 通過(guò)ipRGCvLGN/IGL-Re-CA1 通路的激活，增強(qiáng)了海馬CA1區(qū)域的Gamma 振蕩，從而提升了小鼠的空間記憶能力。這項(xiàng)研究為理解LT 如何通過(guò)神經(jīng)環(huán)路影響認(rèn)知提供了新的見解。通過(guò)識(shí)別特定的神經(jīng)環(huán)路，特別是ipRGC-vLGN/IGL-Re-CA1 通路的作用，可以更好地理解LT對(duì)記憶功能的調(diào)節(jié)機(jī)制。

Shang 等［60］的最新研究發(fā)現(xiàn)，在Y 迷宮測(cè)試期間，短期暴露于400 Lux的光照下會(huì)引起特定腦區(qū)神經(jīng)元的激活增加，并通過(guò)一系列神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的釋放來(lái)促進(jìn)空間記憶檢索。具體來(lái)說(shuō)，研究觀察到在短期暴露于400 Lux 光照條件下，中央杏仁核（central amygdaloid nucleus，CeA）、腦橋藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）和齒狀回（dentate gyrus，DG）的神經(jīng)元活動(dòng)增加。其中，激活促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）陽(yáng)性的CeA 神經(jīng)元，并釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）。CRF 通過(guò)其以LC結(jié)尾的軸突末端釋放，并激活表達(dá)酪氨酸羥化酶的LC 神經(jīng)元。這些LC 神經(jīng)元向齒狀回發(fā)送投射，并釋放去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）。NE 進(jìn)一步作用于齒狀回神經(jīng)元上的β 腎上腺素能受體，激活表達(dá)鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激 酶II alpha 亞 型（αsubunit of Ca2+/calmodulindependent protein kinase II，CaMKIIα）的DG 神經(jīng)元。最終，這一神經(jīng)環(huán)路的活化促進(jìn)了空間記憶的檢索過(guò)程［60］。這項(xiàng)研究揭示了光照對(duì)特定腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的影響以及LT 在空間記憶方面的作用機(jī)制。通過(guò)調(diào)節(jié)CeA、LC 和DG 之間的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)的釋放，LT 可以促進(jìn)空間記憶的檢索（圖1）。

綜合來(lái)看，LT 通過(guò)影響多條神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)影響海馬和前額葉皮層的活動(dòng)來(lái)改善認(rèn)知功能，涉及SCN、Re、CeA和LC等，從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。這些神經(jīng)環(huán)路在認(rèn)知過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因此調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)可以改善認(rèn)知功能。然而，具體的影響機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究來(lái)全面理解LT對(duì)認(rèn)知的影響。

2.3 LT通過(guò)神經(jīng)生化因素影響認(rèn)知

神經(jīng)生化因素是指在神經(jīng)系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)作用的化學(xué)物質(zhì)，包括神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和激素等。LT 可以通過(guò)刺激光敏感細(xì)胞，如視網(wǎng)膜中的光感受器細(xì)胞和非視網(wǎng)膜中的內(nèi)源性光敏感細(xì)胞，傳遞光信號(hào)到大腦，并引起一系列生化反應(yīng)，通過(guò)影響神經(jīng)生化因素來(lái)調(diào)節(jié)認(rèn)知功能。

神經(jīng)遞質(zhì)是一類化學(xué)物質(zhì)，它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)中傳遞信號(hào)和信息，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的通訊（圖1）。常見的神經(jīng)遞質(zhì)及其在認(rèn)知功能中的作用有以下幾種。a.乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）。ACh是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)、記憶、注意力和認(rèn)知功能密切相關(guān)。ACh 參與海馬和大腦皮層的神經(jīng)傳遞，在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中起重要作用。b.多巴胺（dopamine，DA）。DA 是一種調(diào)節(jié)情緒、獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)的神經(jīng)遞質(zhì)。它對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)也非常重要，包括學(xué)習(xí)、注意力、工作記憶和執(zhí)行功能等。c.NE。NE 參與注意力、警覺性和情緒調(diào)節(jié)。它對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)包括注意力的增強(qiáng)和工作記憶的提高。d.5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。5-HT是一種調(diào)節(jié)情緒、焦慮和抑郁的神經(jīng)遞質(zhì)。它也與認(rèn)知功能密切相關(guān)，包括注意力、學(xué)習(xí)和記憶等方面。e.γ 氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）。GABA 是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和抑制性平衡至關(guān)重要。GABA參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)，如學(xué)習(xí)、記憶和焦慮的控制。這些神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中復(fù)雜地相互作用，共同調(diào)控認(rèn)知功能的表現(xiàn)。它們的功能異常與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和認(rèn)知障礙有關(guān)。了解神經(jīng)遞質(zhì)的作用機(jī)制對(duì)于理解認(rèn)知功能的調(diào)控及相關(guān)疾病的發(fā)生和治療具有重要意義。LT 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取產(chǎn)生影響，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞的效果。例如，LT 可以增加NE 和DA 的釋放。這些神經(jīng)遞質(zhì)與注意力、學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)［61-62］。紫外線照射可以提高血尿刊酸（urocanic acid，UCA）的水平，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元，參與谷氨酸（glutamate，GLU）的生物合成。這會(huì)導(dǎo)致更多的GLU 包裝到突觸小泡中，并在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和海馬等腦區(qū)的GLU 能末端釋放。這種增加的GLU釋放可以加強(qiáng)GLU能神經(jīng)回路的功能，如GLUM2/DS 或GLUCA3/CA1 投射，以及相關(guān)的行為，如加速旋轉(zhuǎn)棒技能學(xué)習(xí)和物體識(shí)別記憶［63］（圖1）。這些研究結(jié)果表明，LT可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和再攝取，影響神經(jīng)傳遞的效果，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。然而，需要進(jìn)一步研究來(lái)深入了解LT 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響機(jī)制及其在認(rèn)知改善中的作用。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生存和功能發(fā)揮著重要作用（圖1）。其中，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、BDNF 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是常見的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。LT 被認(rèn)為可以增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放，從而提高其在神經(jīng)系統(tǒng)中的水平。這對(duì)于促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)、再生和功能增強(qiáng)具有重要意義，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。特別是BDNF的增加可以促進(jìn)神經(jīng)元連接的形成和突觸可塑性的增強(qiáng)，這對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能的改善非常關(guān)鍵。BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要角色，對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活有調(diào)節(jié)作用。它被認(rèn)為可以影響樹突結(jié)構(gòu)，促進(jìn)突觸傳遞的改善，進(jìn)而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響［64］。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期強(qiáng)光可以激活腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，并對(duì)空間記憶產(chǎn)生有益的影響。進(jìn)一步的研究揭示了明亮光線如何激活鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II（CaMKII）并調(diào)節(jié)鈣刺激的蛋白激酶活性。這可能通過(guò)調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）的磷酸化實(shí)現(xiàn)，CREB 是一個(gè)可能導(dǎo)致BDNF 表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。BDNF 與其受體TrkB（tyrosine kinase receptor B）的激活會(huì)觸發(fā)下游效應(yīng)，增強(qiáng)突觸傳遞，引發(fā)樹突棘形態(tài)學(xué)的變化，并增加突觸素和突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD95）的 表達(dá)［53］。最終促進(jìn)了空間記憶的改善（圖1）。這些研究結(jié)果提供了LT 調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的潛在機(jī)制，其中BDNF-TrkB 通路的激活在改善空間記憶中起到重要作用。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)深入了解LT 如何調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生和釋放，以及其對(duì)認(rèn)知功能的具體影響機(jī)制。

LT 可以對(duì)激素的分泌和代謝產(chǎn)生影響，其中包括CRH 和皮質(zhì)醇（cortisol）等激素（圖1）。這些激素參與應(yīng)激反應(yīng)和情緒調(diào)節(jié)，并對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。LT 可以調(diào)節(jié)這些激素的水平，從而影響認(rèn)知表現(xiàn)。CRH 是一種重要的應(yīng)激激素，它在應(yīng)對(duì)壓力和調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。LT 可以調(diào)節(jié)CRH 的分泌水平，進(jìn)而影響應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)過(guò)程。通過(guò)調(diào)節(jié)CRH 的水平，LT 可能對(duì)情緒調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，并在一定程度上影響認(rèn)知功能。皮質(zhì)醇是一種腎上腺皮質(zhì)激素，它在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。LT 可以影響皮質(zhì)醇的分泌和代謝，調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的水平［65］。皮質(zhì)醇的水平與應(yīng)激反應(yīng)、情緒調(diào)節(jié)以及認(rèn)知功能之間存在著復(fù)雜的關(guān)系。LT 可能通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的水平，對(duì)認(rèn)知表現(xiàn)產(chǎn)生影響。需要指出的是，具體的LT 效應(yīng)和激素調(diào)節(jié)機(jī)制仍然需要進(jìn)一步的研究和探索。目前，LT 對(duì)激素的影響尚不完全了解，因此需要更多的研究來(lái)深入探討LT 如何調(diào)節(jié)激素水平，并理解激素與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

近紅外光照射對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生多種效應(yīng)，從而改善認(rèn)知功能。CCO 是線粒體色素酶，可以通過(guò)紅光和近紅外光的激活信號(hào)來(lái)促進(jìn)線粒體的有效利用氧氣生成ATP。這種光激活信號(hào)可以激活下游信號(hào)通路，保護(hù)神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)元增殖和突觸形成，從而有助于記憶的形成［66-67］。鈣離子（Ca2+）在學(xué)習(xí)、記憶和神經(jīng)元可塑性中發(fā)揮重要作用［68］。研究表明，650 nm 和808 nm 的激光可以通過(guò)激活N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）增加神經(jīng)元對(duì)Ca2+的滲透性，使Ca2+從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放出內(nèi)源性Ca2+［69］。這種調(diào)節(jié)可能與LT 對(duì)認(rèn)知功能的改善有關(guān)。當(dāng)用高通量（30 J/cm2）的810 nm光刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平較低通量時(shí)下降［70］。說(shuō)明LT 增加神經(jīng)元對(duì)Ca2+的滲透性，并能保護(hù)細(xì)胞免受高鈣的破壞作用。此外，近紅外光照射還可以通過(guò)產(chǎn)生ROS 來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，并進(jìn)一步治療認(rèn)知損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在808 nm 激光照射后，ROS 介導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的脂質(zhì)和脂滴水平顯著增加，這表明LT誘導(dǎo)的ROS與神經(jīng)元脂滴形成之間存在關(guān)聯(lián)［71］?？傮w而言，近紅外光照射通過(guò)影響CCO、Ca2+和活性氧等因素，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)和調(diào)節(jié)作用，從而改善認(rèn)知功能。這些機(jī)制的具體細(xì)節(jié)仍需進(jìn)一步研究，以更好地理解LT 對(duì)認(rèn)知的影響。

總的來(lái)說(shuō)，LT 通過(guò)影響多種神經(jīng)生化因素的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。這些機(jī)制的具體細(xì)節(jié)還需要進(jìn)一步研究來(lái)加深對(duì)LT 在認(rèn)知調(diào)節(jié)中作用機(jī)制的理解。

3 總結(jié)與展望

LT 是一種非侵入性治療方法，已被用于治療精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。近年來(lái)的研究表明，LT 對(duì)神經(jīng)認(rèn)知障礙的認(rèn)知改善具有潛力，包括AD和其他認(rèn)知障礙。LT 通過(guò)調(diào)節(jié)生物鐘、情緒和涉及認(rèn)知處理的神經(jīng)環(huán)路等方式改善認(rèn)知功能。LT 的具體機(jī)制尚未完全明確，但與使用的光譜波長(zhǎng)相關(guān)。適度的紫外線照射可以通過(guò)提高GLU 的生物合成來(lái)加強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)回路，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶。明亮的光照射可以通過(guò)改善情緒、調(diào)節(jié)生物鐘和增強(qiáng)認(rèn)知處理的神經(jīng)環(huán)路來(lái)改善認(rèn)知障礙。

LT 通常被認(rèn)為是安全的治療選擇，但可能會(huì)有一些副作用。如皮膚刺激、眼睛疲勞或頭痛。同時(shí)，LT 在臨床應(yīng)用中也存在局限性。a.光照參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化。LT 的效果可能受到光照參數(shù)的影響，例如光強(qiáng)度、光照時(shí)間和波長(zhǎng)等。目前，對(duì)于不同疾病和不同個(gè)體，仍缺乏確定性的光照參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化。因此，在臨床應(yīng)用中，如何準(zhǔn)確確定適當(dāng)?shù)墓庹諈?shù)仍存在挑戰(zhàn)。b.個(gè)體差異的影響。個(gè)體之間在對(duì)LT 的反應(yīng)方面存在差異。這可能與個(gè)體的生物學(xué)特征、疾病狀態(tài)和基因組等因素有關(guān)。因此，在設(shè)計(jì)和實(shí)施光療治療方案時(shí)，需要考慮到個(gè)體差異，以確保治療的個(gè)體化和針對(duì)性。c.缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。盡管LT在某些研究中顯示出潛在的益處，但長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)仍然有限。由于認(rèn)知損傷是一個(gè)復(fù)雜的疾病過(guò)程，需要長(zhǎng)期的觀察和研究，以評(píng)估LT 對(duì)認(rèn)知功能的持久影響。d.研究設(shè)計(jì)的差異?，F(xiàn)有的研究關(guān)于LT 在認(rèn)知損傷治療中的應(yīng)用存在研究設(shè)計(jì)的差異，包括樣本大小、研究時(shí)期、治療方案和評(píng)估工具等。這些差異可能對(duì)研究結(jié)果的一致性和可比性產(chǎn)生影響，并限制了對(duì)LT 效果的綜合評(píng)估。e.缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于LT 的具體治療方案缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化指南。這使得不同的醫(yī)生或治療團(tuán)隊(duì)可能采用不同的LT 參數(shù)和方案，導(dǎo)致結(jié)果的不一致性?？朔@些局限性需要進(jìn)一步研究和標(biāo)準(zhǔn)化的努力，以確保LT 在認(rèn)知損傷治療中的可靠性和有效性。此外，由于LT 相較于藥物治療可能所需時(shí)間較長(zhǎng)、治療方案的復(fù)雜性、副作用的出現(xiàn)、患者對(duì)治療效果的期望等，臨床應(yīng)用時(shí)病人的依從性較低。病人依從性對(duì)LT 治療效果的重要性，可以通過(guò)提供清晰的治療指導(dǎo)、提供心理支持和教育等，以促進(jìn)病人的依從性。未來(lái)研究仍需要進(jìn)一步確定LT 的最佳參數(shù)，如持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度等，并深入了解LT 對(duì)神經(jīng)認(rèn)知障礙患者長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響。

光聯(lián)合藥物療法是指將LT與藥物治療相結(jié)合，以增強(qiáng)治療效果或減少藥物副作用。當(dāng)前光聯(lián)合藥物療法主要為光動(dòng)力療法與其他臨床治療相結(jié)合的方法，譬如光動(dòng)力免疫療法（photodynamic immunotherapy）、光動(dòng)力抗菌療法（photodynamic antimicrobial therapy）、光動(dòng)力疫苗療法（photodynamic vaccination）和光動(dòng)力生物調(diào)控療法（photodynamic biological modulation）。這些光聯(lián)合藥物療法為治療各種疾病提供了潛在的可能性。然而，目前仍需要進(jìn)一步的研究和臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和療效。對(duì)于具體疾病的光聯(lián)合藥物療法，個(gè)體差異、劑量和時(shí)機(jī)等因素也需要考慮。

當(dāng)前的研究重點(diǎn)之一是探索LT 對(duì)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制，包括探索LT 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和調(diào)節(jié)作用。研究LT 對(duì)腦電活動(dòng)的影響，包括大腦的電位變化、頻譜特征和相干性等。這些研究有助于揭示LT 對(duì)大腦活動(dòng)模式的調(diào)節(jié)作用，以及與認(rèn)知功能改善之間的關(guān)系。進(jìn)一步研究LT 對(duì)突觸可塑性的影響，包括突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變，以及相關(guān)的信號(hào)通路和分子機(jī)制。研究LT 對(duì)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激的抑制作用，以及其對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)效應(yīng)。需要指出的是，LT 改善認(rèn)知及其相關(guān)機(jī)制的研究仍處于不斷發(fā)展的階段，尚存在許多未解之謎。未來(lái)的研究將進(jìn)一步探索LT 的治療機(jī)制，優(yōu)化治療方案，并開展更多臨床研究以評(píng)估其在不同認(rèn)知障礙疾病中的療效和安全性。