徐 帥 季 泰 余 鋒 諶曉安

（1）吉首大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，吉首 416000；2）淮陰師范學(xué)院體育學(xué)院，淮安 223300；3）上海交通大學(xué)體育系，上海 200240）

骨骼是機體重要結(jié)構(gòu)組織，具有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能以及獨立管理機體代謝活動的能力，并與其他組織構(gòu)成緊密的生物學(xué)聯(lián)系［1］。其中骨骼和大腦的緊密聯(lián)系揭示出骨骼內(nèi)分泌特性和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)［2］。骨骼作為內(nèi)分泌器官可通過分泌骨源性因子進入血液循環(huán)，進一步經(jīng)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）刺激大腦功能，緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，研究發(fā)現(xiàn)骨源性因子對AD具有改善作用。與同齡人群相比，AD 患者骨骼水平較差。AD 發(fā)病機率與骨密度（bone mineral density，BMD）下降水平密切相關(guān)。流行病學(xué)研究證實，AD、骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少在老年人群中可同時發(fā)生，并進一步在患有早發(fā)性AD男性患者中證實了較低BMD 水平是AD 發(fā)展的獨立危險因素［3］。對946 名60～75 歲人群進行腰椎雙X 線骨密度儀（dual X-ray absorptiometry，DXA）檢測分析指出，骨骼質(zhì)量與認知功能下降之間存在正相關(guān)，BMD下降會導(dǎo)致罹患AD 風(fēng)險增加2 倍［4］，研究認為骨骼是篩查AD 風(fēng)險的重要參數(shù)之一［5］。AD 作為進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是β 淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）斑塊和過度磷酸化的tau 蛋白累積［6］，表現(xiàn)出記憶力減退以及智力障礙。運動是預(yù)防和改善AD 認知功能障礙的有效干預(yù)手段［7］。在腦骨交互機制研究中，骨骼質(zhì)量下降與罹患AD之間在年齡分布、增長比例存在相似之處，證實了骨骼健康狀況和骨骼分泌水平對于AD改善和調(diào)節(jié)的特殊性。運動可通過刺激骨源性因子的分泌進而緩解AD水平［8-9］。以上研究為運動預(yù)防、緩解AD發(fā)生和發(fā)展提供了新的理論依據(jù)和研究思路［10］。

1 骨源性因子調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制

骨骼具有維持機體穩(wěn)態(tài)的重要作用，對身體活動、鈣穩(wěn)態(tài)和機能造血至關(guān)重要。骨生物學(xué)研究揭示了骨骼作為一種內(nèi)分泌器官的重要作用［11］。骨骼中的骨髓、骨細胞、成骨細胞和破骨細胞可分泌骨源性因子經(jīng)循環(huán)體系影響其他組織和器官的功能［12］。運動干預(yù)對骨骼的調(diào)節(jié)作用，為論述骨源性因子經(jīng)血液循環(huán)改善機能水平提供研究依據(jù)［13］。骨源性因子經(jīng)外周循環(huán)遠距離分泌途徑，通過BBB 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）功能改善AD［14］（圖1）。由成骨細胞產(chǎn)生的骨鈣素（osteocalcin，OCN）可增強單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（monoamine neurotransmitters，MN）的合成與分泌水平，并抑制γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）分泌與合成，提高學(xué)習(xí)、記憶及大腦代謝功能［11］。同時OCN提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）分泌，繼而改善對神經(jīng)發(fā)育和功能的影響，降低炎癥反應(yīng)，抑制細胞凋亡，抑制焦慮和抑郁類行為。由成骨細胞分泌的脂質(zhì)運載蛋白2（lipocalin 2，LCN2）增加了神經(jīng)元對Aβ毒性的易感性，影響神經(jīng)突觸的復(fù)雜性并降低樹突棘密度，LCN2分泌水平減弱有助于保護星形膠質(zhì)細胞免受Aβ 毒性危害［15］。LCN2 可與下丘腦室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVH）和腹內(nèi)側(cè)下丘腦（ventromedial hypothalamus，VMH）神經(jīng)元結(jié)合。LCN2 在PVH 和VMH 的下丘腦神經(jīng)元中與其受體黑皮質(zhì)素受體4（melanocortin receptor 4，MC4R）結(jié)合，抑制食欲反應(yīng)。其中硬骨素（sclerostin，SOST）由骨細胞合成的糖蛋白，拮抗Wnt/βcatenin 信號通路，導(dǎo)致骨吸收增加或骨形成減少，Wnt/β-catenin信號通路對大腦神經(jīng)發(fā)生以及突觸可塑性具有重要調(diào)節(jié)作用［16］。成骨細胞合成的Dickkopf 相關(guān)蛋白1（Dickkopf related protein 1，Dkk1）屬于Wnt/β-catenin信號通路負性調(diào)控因子，大腦中過度的Dkk1 表達可導(dǎo)致突觸衰退和神經(jīng)元凋 亡［17］。由骨分泌的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和骨髓生成的小膠質(zhì)樣細胞通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞以及抑制Aβ 沉淀緩解AD 發(fā)生發(fā)展［16］（圖2）。除此以外，骨骼分泌的其他骨源性因子亦有重要的生物調(diào)節(jié)作用。成骨細胞和骨細胞分泌的成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）通過抑制腎臟中磷酸鹽重吸收和1,25-二羥基維生素D3（1,25(OH)2 D3）的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝［1］。

Fig.1 Mechanism of bone-derived factors regulating the central nervous system圖1 骨源性因子調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制

Fig.2 The regulatory effect of exercise-stimulated bone metabolism on Alzheimer’s disease圖2 運動刺激骨代謝對AD的調(diào)節(jié)作用

2 骨源性因子調(diào)控AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

2.1 SOST調(diào)節(jié)AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

骨細胞合成的糖蛋白SOST通過與LDH受體相關(guān)蛋白4/5/6（LDH receptor-related protein 4/5/6，Lrp4/5/6）結(jié)合，拮抗Wnt/β-catenin信號傳遞過程，導(dǎo)致骨形成減少和/或骨吸收增加。腦內(nèi)部Wnt/β-catenin信號可維持大腦神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和BBB 完整性，以此緩解AD。Wnt/β-catenin 信號通過調(diào)節(jié)突觸可塑性和記憶過程，阻斷Aβ 毒性神經(jīng)，參與tau 蛋白磷酸化和學(xué)習(xí)記憶。Wnt 功能喪失影響AD 神經(jīng)元病理機制，Wnt/β-catenin 功能障礙導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生和聚集，誘發(fā)AD發(fā)生。同時AD的BBB通透性提高，SOST通過BBB加劇AD的發(fā)展［18-19］。Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)被認為是治療AD的潛在機制，與SOST生理調(diào)節(jié)作用相類似。除此以外，在影響大腦Wnt/β-catenin 信號的相關(guān)機制中，Dkk1 可通過誘導(dǎo)LRP5/6 抑制Wnt 信號傳導(dǎo)，阻斷Wnt 信號誘導(dǎo)突觸解體過程［20］。Dkk1 在AD患者以及AD小鼠大腦中過表達，長期運動會有效降低Dkk1 表達水平［8］。運動刺激通過激活A(yù)PP/PS1大鼠Wnt信號通路，改善APP/PS1大鼠突觸功能障礙，促進腦內(nèi)突觸可塑性及海馬神經(jīng)發(fā)生［21］。

大腦機制中Aβ 通過激活糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和降低β-catenin活性阻斷Wnt/β-catenin信號通路。運動降低骨骼分泌SOST水平后，可通過Wnt/β-catenin有效改善AD 發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，8 周齡小鼠經(jīng)5周運動后，SOST表達水平顯著下降。在人體研究中，活躍性較強男性和女性同樣表現(xiàn)出較低的SOST 分泌和循環(huán)水平［22］。運動激活腦內(nèi)Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)，激活后腦細胞內(nèi)β-catenin水平增加并趨于穩(wěn)定。大鼠進行30 min/d、5 d/周、共12周的跑臺運動后，可增加Wnt3表達水平，抑制GSK-3β 表達能力，激活Wnt 信號通路，提高神經(jīng)發(fā)生水平，減輕AD 記憶喪失功能［23］。中小強度太極拳與健身氣功同樣可有效改善老年人BMD水平，緩解骨質(zhì)疏松，對提高骨內(nèi)分泌水平有顯著提高作用。運動干預(yù)誘導(dǎo)SOST基因啟動子去乙?；?，亦可進一步抑制SOST 負向調(diào)控成骨細胞功能［24］。換言之，運動后，骨骼分泌SOST 減少，經(jīng)血液循環(huán)通過BBB 含量減少，與Lrp4/5/6 結(jié)合減弱，由此進一步激活Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)，最終促進突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生，緩解AD［25］。

2.2 OCN調(diào)節(jié)AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

OCN 是骨形成的重要標(biāo)志物之一，屬于維生素K依賴性的非膠原蛋白，也被稱為骨γ羧基谷氨酸蛋白（bone γ-carboxyglutamic acid protein，Gla/BGP）。OCN 包含3 個γ 羧基谷氨酸，可促進礦物質(zhì)沉積和骨骼重塑，并充當(dāng)破骨細胞及其前體活性調(diào)節(jié)劑。運動刺激可有效改善BMD和OCN分泌水平，并通過血液流動進入機體循環(huán)，機體循環(huán)系統(tǒng)中OCN通過BBB途徑在腦干、丘腦和下丘腦中積聚，從而與腦內(nèi)神經(jīng)元特異性結(jié)合，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成和信號傳導(dǎo)［26］。同時OCN還可促進機體的學(xué)習(xí)和記憶能力，增加神經(jīng)遞質(zhì)合成和海馬發(fā)育進而改善大腦的認知功能，提高神經(jīng)發(fā)生和抑制焦慮情緒發(fā)展［27］。除此以外，OCN可以直接阻止海馬中神經(jīng)元凋亡，從而保護空間學(xué)習(xí)記憶等認知功能［28］。OCN 經(jīng)BBB 進入CNS 發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，與海馬CA3 區(qū)錐體神經(jīng)元中G 蛋白偶聯(lián)受體158（G protein-coupled receptors 158，Gpr158）結(jié)合，進而增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）以及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）等MN 合成與分泌，抑制GABA 合成，改善空間學(xué)習(xí)和記憶能力［14］。機體內(nèi)總骨鈣素（total osteocalcin，tOCN）含量主要是由羧化完全骨鈣素（carboxylated osteocalcin，cOCN）以及脫羧后形成的具有生物活性羧化不全骨鈣素（uncarboxylated osteocalcin，uOCN）兩部分構(gòu)成。其中uOCN 是OCN 在破骨細胞pH 4.5 酸性環(huán)境進一步脫羧形成，運動刺激可提高uOCN總體活性水平。除此以外，運動通過增加肌肉分泌白介素-6（interleukin-6，IL-6）來促進活性uOCN 產(chǎn)生，又反過來促進酸性pH 值下成骨細胞驅(qū)動的骨吸收，也是OCN脫羧方式之一［29］。經(jīng)急性高強度間歇運動（high intensity interval exercise，HIIE）干預(yù)后，機體中tOCN 和uOCN 水平均有所增加。但是HIIE 干預(yù)4 周后，血液中OCN 及uOCN 并無顯著變化，說明運動干預(yù)需要進行長期維持［30］。骨分泌uOCN 穿過BBB 循環(huán)，進一步增強腦內(nèi)BDNF mRNA和蛋白質(zhì)表達水平，并將含有BDNF囊泡運輸?shù)酵挥|。OCN循環(huán)水平與年齡呈負相關(guān)，衰老導(dǎo)致BMD 及OCN 表達水平下降，低BMD 和認知功能減弱共存，誘導(dǎo)AD 發(fā)生［31］。較高OCN循環(huán)可顯著調(diào)節(jié)預(yù)防與年齡相關(guān)的認知衰退。運動改善機體骨骼分泌能力，提高機體OCN循環(huán)水平，并誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性，通過OCN 信號傳導(dǎo)可改善認知功能［32-33］。

更年期會顯著增加女性罹患AD風(fēng)險，在絕經(jīng)過渡期實施運動或低頻振動干預(yù)可減少或逆轉(zhuǎn)骨骼的病理性重塑，提高骨骼質(zhì)量。運動刺激骨骼釋放骨衍生激素OCN，以降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險和嚴重程度，緩解認知能力下降［34］。OCN在母體孕期可通過胎盤并在胚胎合成OCN 之前預(yù)防神經(jīng)元凋亡，因此OCN-/-小鼠神經(jīng)解剖學(xué)缺陷和學(xué)習(xí)記憶缺陷程度由母體基因決定，而將OCN 輸送給孕期OCN-/-小鼠可以挽救子代小鼠大腦異常，即骨骼通過OCN影響認知，有助于胎兒大腦發(fā)育［35］。研究發(fā)現(xiàn)，運動干預(yù)具有相似的效果，對孕期Wistar大鼠在整個妊娠期進行雙足站立以獲得食物/水的運動刺激，其雄性后代骨骼質(zhì)量發(fā)生改變，雄性后代血清uOCN 顯著高于對照孕期大鼠［36］，進一步通過BBB 進入腦內(nèi)對GABA 進行機制調(diào)節(jié)。GABA是大腦中主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA在腦內(nèi)堆積可引起突觸后抑制現(xiàn)象，抑制海馬可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶功能。運動刺激會上調(diào)BDNF表達水平和表觀遺傳調(diào)控功能，并形成GABA 慢性抑制，增強運動誘導(dǎo)的行為活動，有益于海馬神經(jīng)保護，進而改善AD小鼠空間記憶和學(xué)習(xí)功能［37-38］。

2.3 OPN調(diào)節(jié)AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

OPN 是由骨髓單核細胞高度表達的基質(zhì)細胞免疫調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)免疫細胞遷移、通訊，同時對腦損傷作出反應(yīng)［39］。與慢性患者相比，AD患者腦脊液和血漿OPN 蛋白水平較高，OPN 具有保護神經(jīng)元，具有調(diào)節(jié)腦部疾病和修復(fù)神經(jīng)退行性疾病的作用［8］。同時，OPN 參與大腦重塑過程，促進髓鞘形成和再生［40］。對2 月齡C57BL/6 雄性小鼠進行為期5 周的中等強度（85% VO2max）跑臺運動和負重跑步運動干預(yù)，可提高小鼠BMD、皮質(zhì)骨量以及骨形成能力，提高成骨細胞中OCN 和OPN 表達和分泌水平［41-43］。OPN 再通過BBB 進入腦內(nèi)進行機制調(diào)節(jié)，OPN主要功能定位于AD神經(jīng)突丟失、退化和死亡神經(jīng)元。OPN在AD神經(jīng)元異常，重新進入細胞周期和/或神經(jīng)元髓鞘再生過程中發(fā)揮作用［44］。研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者的錐體神經(jīng)元和APP/PS1 小鼠大腦中，OPN 表達水平增加與Aβ 沉積密切相關(guān)［45］。在OPN 改善AD 過程中，OPN與下游受體CD44結(jié)合，進一步發(fā)揮神經(jīng)抗凋亡活性功能。由于OPN-CD44復(fù)合體在神經(jīng)保護和重塑過程中發(fā)揮的重要作用，OPN 表達加強可抑制AD 中神經(jīng)損傷現(xiàn)象［46］。運動刺激骨骼中OPN分泌和表達水平，OPN 表達水平加強可更好抑制AD 中的神經(jīng)損傷。在Aβ 清除機制中，OPN 可調(diào)節(jié)巨噬細胞免疫抵抗Aβ 沉淀，OPN 促進Aβ 纖維和相關(guān)受體的吞噬，改變細胞形態(tài)、降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）水平，提高白介素-10（interleukin-10，IL-10）和Aβ降解酶基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）抗炎作用［39］。除此以外，運動引起海馬體結(jié)構(gòu)變化，增加大鼠海馬MMP-9 活性，繼而調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性［47］。

2.4 小膠質(zhì)樣細胞調(diào)節(jié)AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

骨髓存在于骨松質(zhì)腔隙和長骨骨髓腔內(nèi)，其衍生的骨髓源小膠質(zhì)樣細胞（bone marrow derived microglia-like cells，BMDML）和骨髓干細胞可遷移至腦內(nèi)影響AD 發(fā)生發(fā)展。骨髓募集到CNS 的BMDML可減弱海馬Aβ沉積現(xiàn)象［48］，緩解腦內(nèi)病原體和組織損傷，刺激細胞因子生成和吞噬以維持平衡作用［49］，并構(gòu)成大腦CNS 的先天免疫細胞，參與CNS 發(fā)育以及大腦穩(wěn)態(tài)。BMDML 功能障礙與CNS疾病相關(guān)，引起B(yǎng)MDML退化，導(dǎo)致Aβ吞噬功能受損［16］。海馬注射BMDML 后觀察到AD小鼠認知障礙改善［50］。運動減少骨質(zhì)流失，刺激骨形成，增加BMD，提高骨髓發(fā)生發(fā)展。攀巖運動增加骨髓基質(zhì)細胞水平以及骨內(nèi)成骨潛能，抑制終末脂肪細胞分化過程，并促進成骨細胞分化［51-52］，促進BMDML形成和分化。其中BMDML通過趨化因子依賴方式透過BBB 遷移到大腦，分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）抑制Aβ 形成并促進Aβ 斑塊清除，改善AD 認知功能障礙［53］。TGF-β1 缺失導(dǎo)致小鼠大腦中神經(jīng)元細胞死亡［54］。海馬內(nèi)注射BMDML 增加腦內(nèi)TGF-β1和TGF-β1受體（TGF-β receptor type 1，TGF-β1R）表達水平，刺激腦內(nèi)BMDML 對Aβ 吞噬作用，降低Aβ 病理過程［55］。2 周短跑間歇性運動或中等強度的連續(xù)運動可改善40～55歲久坐男性骨髓代謝水平［56］，改善BMDML 分泌水平，抑制Aβ 沉淀，緩解AD 發(fā)生。除此以外，干細胞因子（stem cell factor，SCF）和粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）共同治療APP/PS1小鼠，能夠增加大腦中BMDML循環(huán)水平，減少APP/PS1 小鼠Aβ 沉積和堆積現(xiàn)象，改善AD代謝過程［57］。

2.5 骨髓干細胞調(diào)節(jié)AD的生物機制及運動調(diào)節(jié)

機體血液和骨髓活力恢復(fù)可減緩認知衰退并緩解AD 發(fā)生［58］。骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）可從骨髓遷移至外周血并最終進入中樞。腦室內(nèi)注射BMSCs 可改善小膠質(zhì)細胞炎癥和突觸發(fā)生，改善AD小鼠認知障礙。研究分析AD小鼠Aβ斑塊周圍小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加，可有效減緩AD 發(fā)生發(fā)展［59］，AD 小鼠海馬核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）表達水平增加。經(jīng)BMSCs 處理的AD 小鼠未出現(xiàn)以上現(xiàn)象，但海馬中miR-146a 水平增加。體外研究證實，BMSCs 分泌的外泌體miR-146a 被小膠質(zhì)細胞吸收，在小膠質(zhì)細胞中觀察到miR-146a 表達水平升高，NF-κB水平降低，小膠質(zhì)細胞功能恢復(fù)可導(dǎo)致突觸發(fā)生和認知障礙緩解［60］。另外，BMSCs導(dǎo)致Aβ沉積急劇減少，提高突觸傳遞所需關(guān)鍵蛋白的改善效果。單次腦內(nèi)注射BMSCs，Aβ沉積顯著減少，且持續(xù)時長達2 個月［61］。運動對BMSCs 遷移、增殖和分化存在促進作用，短期運動對骨形成效果較低，主要由于完成BMSCs 分化時長不足造成，超過8 周運動干預(yù)可積極調(diào)節(jié)BMSCs水平［62-63］。跑步運動和預(yù)處理的BMSCs移植對Aβ 誘導(dǎo)的雄性大鼠神經(jīng)毒性具有調(diào)節(jié)作用［37］。

骨髓來源的干細胞包括造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、BMSCs 和內(nèi)皮祖細胞。造血細胞衰老由衰老微環(huán)境的內(nèi)在變化和外在影響共同引起。BMSCs 中β3腎上腺素能受體信號傳導(dǎo)的減少是HSCs衰老相關(guān)變化的基礎(chǔ)，而β3 腎上腺素能受體激動劑的使用可使衰老生態(tài)位恢復(fù)活力并恢復(fù)HSCs 功能［64］。HSCs 腦內(nèi)移植減少Aβ 沉積，緩解AD 小鼠記憶缺陷功能，其中骨髓源單核細胞（bone marrow-derived mononuclear cells，BMMCs）靜脈內(nèi)移植可改善DAL 小鼠和APP小鼠認知功能，預(yù)防神經(jīng)退行性病變。4周齡小鼠的脛骨和股骨中分離出BMMCs，通過靜脈移植到DAL 和APP 小鼠體內(nèi)，其中BMMCs 移植抑制DAL 小鼠神經(jīng)元丟失并恢復(fù)記憶至正常水平，BMMCs 移植后會明顯減少APP 小鼠大腦Aβ 沉積［65］。運動和卡路里限制對改善HSCs功能相對較弱［66］。半程和全程馬拉松運動員HSCs水平高于久坐人群，在利用低強度運動訓(xùn)練（如自我報告的習(xí)慣性運動、跑步機步行和自行車測力計訓(xùn)練）的人群中，觀察到循環(huán)HSCs基礎(chǔ)水平?jīng)]有差異［67］。整體而言，運動刺激骨髓內(nèi)分泌效果相對較低，多數(shù)為提高骨細胞、成骨細胞分泌水平以及骨骼質(zhì)量，而在骨髓分泌的影響中，運動改善效果不大，但依然具有正向作用。除此以外，運動本身對于AD發(fā)生也具有改善和調(diào)節(jié)作用，從整合生物學(xué)角度也具有改善效果。

3 總結(jié)與展望

骨骼作為機體重要的內(nèi)分泌器官之一，通過骨細胞、成骨細胞和骨髓分泌骨源性因子SOST、OCN、OPN、BMDML以及BMSCs和HSCs。這些骨源性因子穿過BBB 體系進入腦內(nèi)，調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和生理功能，改善AD 癥狀，減緩AD 記憶喪失和認知下降，抑制Aβ形成并促進Aβ斑塊清除，改善AD認知功能障礙（圖2）。本文綜述了骨源性因子對機體AD發(fā)生的調(diào)控機制，闡明了以骨骼為介質(zhì)的運動改善AD的積極作用。為研究骨骼對其他神經(jīng)精神疾病調(diào)控作用提供新的視角，為進一步確定骨骼參與運動調(diào)節(jié)CNS 的積極影響提供基礎(chǔ)。針對運動通過骨骼對認知功能的正性效應(yīng)，為骨腦機制的進一步研究提供理論依據(jù)。